一種丁苯酞原料藥產(chǎn)品及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種包含3- 丁基-1 (H)-異苯并呋喃酮(丁苯 酞）的原料藥產(chǎn)品及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 丁苯酞，化學(xué)名為3-丁基-1(H)-異苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是從芹菜籽中提 取出來的消旋體，也可人工合成；在中國(guó)專利CN1100097中，公開了芹菜甲素在制備預(yù)防 和治療哺乳動(dòng)物或人類腦缺血引起的疾病的藥物中的應(yīng)用，芹菜甲素即為無旋光活性（消 旋）的丁苯酞，丁苯酞為油狀液體，具有濃烈的芹菜香味，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式1所示：
丁苯酞通過提高腦血管內(nèi)皮N0和PGI2的水平，降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，抑制谷氨酸釋放， 降低花生四烯酸含量，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等機(jī)制作用于腦缺血所致的多個(gè) 病理環(huán)節(jié)，臨床研究結(jié)果表明，丁苯酞對(duì)輕、中度急性缺血性腦卒中有顯著改善作用，可促 進(jìn)患者功能恢復(fù)。
[0003] 關(guān)于丁苯酞原料藥原料藥產(chǎn)品，現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道如下： 李紹白等在《（±)芹菜甲素的合成》公開了一種丁苯酞原料藥產(chǎn)品及其制備方法，制備 方法以式2所示的鄰苯二甲酸酸酐為原料，與無水乙酸鈉、戊酸酐在300°C下進(jìn)行加熱回流 反應(yīng)，乙醚萃取得到中間體丁烯苯酞3,中間體丁烯苯酞3溶于乙醚中，10%Pd/C催化加氫， 得到丁苯酞1。反應(yīng)路線如下所示：
采用上述方法制備得到的丁苯酞原料藥產(chǎn)品的缺點(diǎn)在于，（1)原料藥產(chǎn)品含量低，含量 僅能達(dá)到95%左右，而雜質(zhì)含量高達(dá)4%以上，影響臨床療效及用藥安全；（2)原料藥產(chǎn)品穩(wěn) 定性差，在放置過程中，原料藥產(chǎn)品的含量顯著降低，雜質(zhì)顯著升高，質(zhì)量很不穩(wěn)定，無法控 制；因此該原料藥產(chǎn)品不能直接用于制劑的研究，尤其是不能應(yīng)用于直接進(jìn)入血的注射劑 型。
[0004] 隨著以上問題的出現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)出現(xiàn)了對(duì)丁苯酞原料藥產(chǎn)品的改進(jìn)： 中國(guó)專利CN101962374公開了一種丁苯酞原料藥產(chǎn)品及其制備方法，制備方法以鄰苯 二甲酸酸酐2為原料，通過與鹵代丁烷的格氏試劑加成得到中間體鄰戊?；郊姿?,再經(jīng) 硼氫化鈉還原、酸性環(huán)合得到丁苯酞1，反應(yīng)路線如下所示：
采用上述方法制備得到的丁苯酞原料藥產(chǎn)品含量、雜質(zhì)等指標(biāo)有所提高，如丁苯酞含 量提高到約為97%，雜質(zhì)含量降低到約3. 0%，但該原料藥產(chǎn)品穩(wěn)定性仍較差，在放置過程 中，原料藥產(chǎn)品的含量明顯降低，雜質(zhì)明顯升高，因此該原料藥產(chǎn)品不能直接用于制劑的研 究，尤其是不能應(yīng)用于直接進(jìn)入血的注射劑型；（2)同時(shí)該方法在生產(chǎn)過程中使用了格式 試劑，格式試劑需要無水無氧封閉保存，現(xiàn)用現(xiàn)做，操作繁瑣，生產(chǎn)過程存在安全隱患，不適 合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 鑒于以上原料藥產(chǎn)品的含量(或純度）均較低，在放置過程中，質(zhì)量不穩(wěn)定，無法控 制，不能作為藥品使用，因此仍需要對(duì)現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)，降低丁苯酞中各類雜質(zhì)的含量， 獲得質(zhì)量穩(wěn)定的丁苯酞原料藥產(chǎn)品，將質(zhì)量穩(wěn)定的丁苯酞原料藥產(chǎn)品用于制備藥物制劑， 確保制劑的臨床療效和用藥安全。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明人通過對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的丁苯酞原料藥產(chǎn)品的雜質(zhì)進(jìn)行了系統(tǒng)的研究與分析， 發(fā)現(xiàn)原料藥產(chǎn)品中的雜質(zhì)主要有以下幾類： ①李紹白等在《（±)芹菜甲素的合成》公開的丁苯酞原料藥產(chǎn)品： (1) 丁苯酞類似物，主要有兩類，（a)烯基苯酞，起始原料戊酸酐中混有甲、乙、丙、丁、 己等酸酐，與鄰苯二甲酸酸酐反應(yīng)，生成甲烯基、乙烯基、丙烯基、戊烯基等苯酞或苯酞，這 些烯基苯酞或苯酞與丁烯苯酞性質(zhì)相近，除去困難，會(huì)帶入下一步反應(yīng)直至丁苯酞中；（b) 烷基苯酞，在催化氫化過程中，如果丁烯基苯酞中混有甲烯基、乙烯基、丙烯基、戊烯基等苯 酞，同樣被氫化而得到甲基、乙基、丙基、戊基等苯酞，這些苯酞與丁苯酞性質(zhì)相近，除去困 難，存在于最終原料藥產(chǎn)品丁苯酞中。（2)其他雜質(zhì)，包括未反應(yīng)的原料、酸酐、由原料帶入 的其他雜質(zhì)等。（3)無機(jī)雜質(zhì)，包括催化劑、重金屬等。（4)殘留溶劑。
[0007] ②CN101962374公開的丁苯酞原料藥產(chǎn)品： (1) 丁苯酞類似物，主要有兩類，（a) 丁苯酞合環(huán)前中間體，鄰戊?；郊姿峒捌漕愃莆?鄰乙?；郊姿?、鄰丙?；郊姿?、鄰丁酰基苯甲酸、鄰己酰基苯甲酸（由格式試劑不純帶 入）；（b)烷基苯酞，在合環(huán)還原過程中，如果鄰戊?；郊姿嶂谢煊猩鲜銎漕愃莆铮瑯颖?合環(huán)還原而得到甲基、乙基、丙基、戊基等苯酞及苯酞，這些丁苯酞類似物與丁苯酞性質(zhì)相 近，除去困難，存在于最終原料藥產(chǎn)品丁苯酞中。（2)其他雜質(zhì)，包括未反應(yīng)的原料、格式試 劑、由原料帶入的其他雜質(zhì)等。（3)無機(jī)雜質(zhì)，包括催化劑、重金屬等。（4)殘留溶劑。
[0008] 本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：在第①種丁苯酞原料藥產(chǎn)品中，丁苯酞原料 藥產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性主要與其中含有的烯基苯酞如甲烯苯酞、乙烯苯酞、丙烯苯酞、丁烯苯 酞、戊烯苯酞組分的含量有關(guān)，當(dāng)它們?nèi)我怀煞趾?gt; 〇. 5%時(shí)，將顯著影響丁苯酞原料藥 的質(zhì)量穩(wěn)定性；在第②種丁苯酞原料藥產(chǎn)品中，丁苯酞原料藥產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性主要與其 中含有的丁苯酞合環(huán)前中間體如鄰乙?；郊姿?、鄰丙?；郊姿?、鄰丁?；郊姿?、鄰戊 ?；郊姿?、鄰己酰基苯甲酸組分的含量有關(guān)，當(dāng)它們?nèi)我怀煞趾?gt; 0.5%時(shí)，將顯著影 響丁苯酞原料藥的質(zhì)量穩(wěn)定性。
[0009]另外，丁苯酞原料藥中含有的其它烷基苯酞，雖然對(duì)組合物的質(zhì)量穩(wěn)定性影響較 小，但由于它們的活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于丁苯酞，當(dāng)其中任一成分含量> 1. 〇%時(shí)，將對(duì)丁苯酞藥效 產(chǎn)生較大影響；其他殘余量的雜質(zhì)的存在將會(huì)加劇丁苯酞原料藥產(chǎn)品的不穩(wěn)定性。
[0010] 無論是烯基苯酞、丁苯酞合環(huán)前中間體還是其它烷基苯酞，均為丁苯酞類似物，與 丁苯酞性質(zhì)相近，去除困難。本發(fā)明人經(jīng)過長(zhǎng)期大量的丁苯酞原料藥產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)化工作，終 于找到了一種丁苯酞原料藥產(chǎn)品的制備方法，將相應(yīng)組分控制到顯著影響含量及穩(wěn)定性以 下，甚至有效的去除，從而得到了一種質(zhì)量穩(wěn)定的丁苯酞原料藥，從源頭上保證丁苯酞制劑 的臨床療效及用藥安全，擴(kuò)大丁苯酞的臨床應(yīng)用，使之能用直接應(yīng)用于制備注射劑型。
[0011] 因此，本發(fā)明一方面提供了一種丁苯酞原料藥產(chǎn)品，其特征在于，丁苯酞含量不低 于 99. 0%。
[0012] 優(yōu)選的，上述丁苯酞原料藥產(chǎn)品，室溫下放置24個(gè)月內(nèi)，丁苯酞含量不低于 99. 0%。
[0013] 上述丁苯酞原料藥產(chǎn)品，還包括雜質(zhì)，雜質(zhì)含量不高于1.0%，雜質(zhì)選自甲烯苯酞、 乙烯苯酞、丙烯苯酞、丁烯苯酞、戊烯苯酞、苯酞、甲苯酞、乙苯酞、丙苯酞、戊苯酞、羥戊基苯 甲酸二聚物I、羥戊基苯甲酸二聚物II中的一種或幾種。
[0014]
優(yōu)選的，上述丁苯酞原料藥產(chǎn)品，所述的雜質(zhì)為羥戊基苯甲酸二聚物I、羥戊基苯甲酸 二聚物II，雜質(zhì)含量不高于0. 5%。
[0015] 優(yōu)選的，上述丁苯酞原料藥產(chǎn)品，所述的丁苯酞含量不低于99. 5%，且不含有以下 雜質(zhì)：甲烯苯酞、乙烯苯酞、丙烯苯酞、丁烯苯酞、戊烯苯酞、苯酞、甲苯酞、乙苯酞、丙苯酞、 戊苯酞、羥戊基苯甲酸二聚物I、羥戊基苯甲酸二聚物II。
[0016] 優(yōu)選的，上述丁苯酞原料藥產(chǎn)品，所述的丁苯酞含量不低于99. 7%。
[0017] 優(yōu)選的，上述丁苯酞原料藥產(chǎn)品，所述的丁苯酞含量不低于99. 8%。
[0018] 上述丁苯酞原料藥產(chǎn)品，丁苯酞的含量采用高效液相色譜法(簡(jiǎn)稱：HPLC)進(jìn)行測(cè) 定，用外標(biāo)法進(jìn)行含量的計(jì)算。
[0019] 上述丁苯酞原料藥產(chǎn)品，雜質(zhì)的含量采用高效液相色譜法(簡(jiǎn)稱：HPLC)進(jìn)行測(cè)定， 采用面積歸一化法進(jìn)行計(jì)算。
[0020] 本發(fā)明的另一方面還提供上述丁苯酞原料藥產(chǎn)品的制備方法，包括以下步驟： A.羥戊基苯甲酸鉀鹽的制備(簡(jiǎn)稱：開環(huán)反應(yīng)):將氫氧化鉀加入甲醇中，加熱回流至溶 解，加入丁苯酞粗品，加熱回流反應(yīng)1~3小時(shí)；降溫，緩慢加入一種有機(jī)溶劑1，過濾，得到濾 餅，濾餅用有機(jī)溶劑2洗滌1~3次，干燥，得到羥戊基苯甲酸鉀鹽。
[0021] B.羥戊基苯甲酸鉀鹽重結(jié)晶：將步驟A得到的羥戊基苯甲酸鉀鹽加入到水溶液 中，攪拌溶解，加入有機(jī)溶劑3,攪拌反應(yīng)l~3h，過濾，濾餅用有機(jī)溶劑4洗滌1~3次，干燥， 得到羥戊基苯甲酸鉀鹽。
[0022] C. 丁苯酞的制備(簡(jiǎn)稱閉環(huán)反應(yīng)）：將步驟B得到的羥戊基苯甲酸鉀鹽加入到水1 和二氯甲烷的混合溶劑中，控制溫度30~45°C，緩慢的滴加稀鹽酸，控制P