苯甲酸恩曲他濱鹽、其制備方法以及用苯甲酸恩曲他濱鹽制備恩曲他濱的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及苯甲酸恩曲他濱鹽、其制備方法以及用苯甲 酸恩曲他濱鹽制備恩曲他濱的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 恩曲他濱是一種脫氧核糖氟胞嘧啶核苷藥物，其化學(xué)名稱 5-氟-1-(2R，5S)-[2-羥甲基-1，3-氧硫環(huán)-5-酰]胞嘧啶，具有良好的抗HIV病毒的作 用，廣泛用于HIV的治療。
[0003] 現(xiàn)有恩曲他濱生產(chǎn)技術(shù)，多為手性化學(xué)合成，由FCME(2R，5S)-(5_氟咆嘧 啶）_ (1.3)氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-1-孟基酯）通過還原反應(yīng)得到，因需要在反應(yīng)過程中 保持物質(zhì)手性，反應(yīng)體系中加有大量的磷酸氫二鉀，其還原劑多為硼氫化鈉、硼氫化鉀或者 紅鋁之一，所以反應(yīng)體系中，存在大量的無機鹽，以及在反應(yīng)過程中堿性條件下FCME分解 的產(chǎn)物，這些物質(zhì)和恩曲他濱混合在反應(yīng)體系中，造成恩曲他濱不能直接分離純化。
[0004] 現(xiàn)有文獻(xiàn)及生產(chǎn)技術(shù)，反應(yīng)體系中恩曲他濱的分離純化大體分為兩種方法：一、 在FCME還原后的反應(yīng)體系中，先將還原副產(chǎn)物薄荷醇用甲苯或石油醚等非極性溶劑洗滌 除去，在剩余的水及少量乙醇的混合相中加入水楊酸（甲基水楊酸等衍生物）或者氟苯酸 (參照文獻(xiàn)：CN103833741，W02014079356，W02014079356，W02011095987)，形成相應(yīng)的恩 曲他濱鹽，從水中析出，過濾所得鹽，然后用堿解離出恩曲他濱。二、在FCME還原后的反應(yīng) 體系中，先將還原副產(chǎn)物薄荷醇用甲苯或石油醚等非極性溶劑洗滌除去，剩余的水及少量 乙醇溶液減壓蒸除，剩余物加入無水乙醇提取，得到恩曲他濱；或在剩余水及少量乙醇溶 液中加入鹽酸、草酸或者硫酸（參照文獻(xiàn)：W02000009494，OrganicProcessResearch& Development(2006)，10(3)，670-672，TO2009084033，US6600044)，形成相應(yīng)的鹽，水 溶液減壓蒸除，剩余物加入無水乙醇加熱提取，加堿解離出恩曲他濱。
[0005] 方法一的缺點是水楊酸或者氟苯酸的恩曲他濱鹽固體形態(tài)較差，實驗表明，團聚、 半固體化經(jīng)常出現(xiàn)，得到的對應(yīng)恩曲他濱鹽包裹很多無機鹽及反應(yīng)副產(chǎn)物；方法二的缺點 是，整個工藝過程沒有很好的進行恩曲他濱產(chǎn)品和還原反應(yīng)體系完好分離，收率低，醇提取 液中包含大量還原副產(chǎn)物。同時方法一、方法二共有的最大缺陷是，兩種工藝得到的恩曲他 濱產(chǎn)品質(zhì)量差，其中恩曲他濱產(chǎn)品中國、美國藥典要求的水中溶解（1g恩曲他濱溶解于小 于或等于10ml水中，溶液應(yīng)澄清）指標(biāo)很難達(dá)標(biāo)，產(chǎn)品水溶液有濁光和白色漂浮物，需要對 恩曲他濱多次重結(jié)晶才能符合藥典要求。同時上述方法一及方法二得到的恩曲他濱對應(yīng)的 鹽在干燥過程中，溫度超過50°C時，物質(zhì)外觀變紅，產(chǎn)生大量的恩曲他濱氧化合物，如式II 所示：


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了苯甲酸恩曲他濱鹽、其制備方法以及用 苯甲酸恩曲他濱鹽制備恩曲他濱的方法。苯甲酸恩曲他濱產(chǎn)品與還原體系分離，操作簡單 高效，恩曲他濱的總收率高。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)方案為： 一種化合物，其化學(xué)名稱為苯甲酸恩曲他濱鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示：
[0008] 所述苯甲酸恩曲他濱鹽的制備方法，由苯甲酸與存在于水相或有機相中的恩曲他 濱結(jié)合。
[0009] 作為優(yōu)選方案，在40-50°C下，由苯甲酸與存在于水相或有機相中的恩曲他濱反應(yīng) l-3h。在該溫度范圍內(nèi)，反應(yīng)所得苯甲酸恩曲他濱的固體形態(tài)、流動性非常好。
[0010] 所述苯甲酸恩曲他濱鹽在制備恩曲他濱中的應(yīng)用。
[0011] 采用所述苯甲酸恩曲他濱鹽制備恩曲他濱的方法，向苯甲酸恩曲他濱鹽的水相或 有機相反應(yīng)體系中，加入有機堿和/或無機堿，苯甲酸恩曲他濱鹽解離得到恩曲他濱。
[0012] 作為優(yōu)選方案，所述有機堿為含有2-5個碳原子的叔胺或雜環(huán)有機堿；所述無機 堿為鋰、鈉、鉀、媽、鎂的氫氧化物或鋰、鈉、鉀、媽、鎂的碳酸鹽中的一種或幾種。所述叔胺優(yōu) 選為三乙胺或三丁胺；所述雜環(huán)有機堿優(yōu)選為吡啶、哌啶。
[0013] 作為優(yōu)選方案，將苯甲酸恩曲他濱鹽溶于有機溶劑，并向有機溶劑中加入堿，在 15-40°C下保溫攪拌2_6h，得恩曲他濱。一般情況下，在常溫下攪拌即可，既節(jié)約能源，解離 效果又好。
[0014] 進一步地，所述有機溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、碳原子數(shù)為2-5的酯、碳原子數(shù) 為2-5的醇中的一種或幾種。恩典他濱在常溫或10°C-般不溶于以上溶劑，采用這些溶劑 時，恩典他濱解離后，直接在溶劑中析出，便于后期處理。當(dāng)然，如果使用的有機溶劑可以溶 解恩典他濱，則將反應(yīng)液濃縮后，再進行簡單的重結(jié)晶即獲取恩典他濱。
[0015] 本發(fā)明的有益效果為： 苯甲酸恩典他濱鹽為新化合物，未見文獻(xiàn)報到，在產(chǎn)品目錄中也未見記載。
[0016] 苯甲酸與水相或有機相中恩典他濱結(jié)合時，苯甲酸恩典他濱鹽易于由反應(yīng)體系中 分咼。
[0017] 采用苯甲酸恩典他濱鹽制備恩典他濱，反應(yīng)完畢后，恩典他濱與反應(yīng)體系容易分 離，所得恩典他濱純度大于99%，收率一般在80%以上。
【具體實施方式】
[0018] 實施例1:苯甲酸恩曲他濱的制備 向裝有攪拌器及溫度計的反應(yīng)瓶中，加入160g磷酸氫二鉀及180g水，攪拌至磷酸氫二 鉀溶解后加入120gFCME及1L乙醇，室溫下向反應(yīng)瓶內(nèi)滴加混合溶液（2. 4ml25%氫氧化鈉 水溶液、48. 6g硼氫化鉀、240ml水)。滴畢，15-30°C攪拌2小時。用鹽酸調(diào)pH至4. 0-4. 5,再 用氫氧化鈉水溶液調(diào)pH至6. 8-7. 2.減壓除去大部分乙醇，剩余液體用甲苯洗三次。將水 相移入1L的反應(yīng)瓶中，加熱至40°C后將36. 7g苯甲酸加入，40-50°C保溫攪拌2小時，過濾， 水洗，濾餅干燥，得到恩曲他濱苯甲酸鹽95g，收率85%。MP: 121.2-122. 6°C/HNMR(DMSO) 400MHzS8. 211 ~8. 228(d，J=6. 8,1H，氟胞嘧啶環(huán)鄰F的H), 7. 953 ~7. 970(d，J=6. 8， 2H，苯甲酸鄰羧酸兩個H)，7. 602~7. 618 (d，J=6. 4,1H，苯甲酸對位羧酸一個H)，7. 502~ 7. 519(d，J=6. 8,2H，苯甲酸間羧酸兩個H)，6. 167(s，1H，氧硫五元環(huán)偶聯(lián)氟胞嘧啶C上氫)， 5.203 (s，lH，氧硫五元環(huán)連甲醇C上氫)，3.743~3.827 (m，2H，連羥基C上氫)，3.124~ 3. 448 (m，2H，鄰S的C上兩個氫，為兩組m峰） 實施例2.苯甲酸恩曲他濱的制備 在反應(yīng)瓶中加入160g磷酸氫二鉀及180g水，攪拌至磷酸氫二鉀溶解后加入120g FCME及1L乙醇，室溫下向反應(yīng)瓶內(nèi)滴加混合溶液（2. 4ml25%氫氧化鈉水溶液、34. 13g硼 氫化鈉、240ml水)。滴畢，15-30°