一種2-氟腺嘌呤合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體新的合成方法，具體涉及一種2-氟腺嘌呤合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-氟腺嘌呤（1)是一種重要的醫(yī)藥中間體，廣泛應(yīng)用于抗病毒核苷藥物氟達(dá)拉 濱、磷酸氟達(dá)拉濱、2-氟腺苷及其他核苷類藥物的合成，國內(nèi)外需求量巨大。其傳統(tǒng)的合 成方法都是以重氮化反應(yīng)為關(guān)鍵步驟。如以2, 6-二氨基嘌呤為原料，通過氟硼酸重氮 化反應(yīng)得到，收率僅0. 7% -6. 0%。后人改進(jìn)以后，用無水氟化氫作為氟源，收率提高到 22%，但無水氟化氫腐蝕性強(qiáng)，操作不便，環(huán)境污染大[CalleyN.Eaton,GeorgeH.Denny Jr.Synthesisof2-fluoroadenine.J.Org.Chem.，1969, 34 (3)，747 - 748]。陳建兵等報道 從2-氨基-6-氯嘌呤出發(fā)，通過疊氮化反應(yīng)合成2氨基-6-疊氮嘌呤，然后在氟硼酸和 NaN02作用下發(fā)生希曼反應(yīng)，最后將疊氮基還原得到2-氟腺嘌呤，收率39% (汪江節(jié)，孫 小燕，陳建兵.合成2-氟腺嘌呤的新方法.合成化學(xué)，2007, 15, 506-507.)。重氮化反應(yīng) 易爆炸，所使用的疊氮化鈉有劇毒，操作不便，2, 6-二氨基嘌呤或2-氨基-6-氯嘌呤的合成 步驟多，比如[陳文華.泛昔洛韋的合成.化學(xué)試劑，2006, 28(28) : 185-186.]，成本高，這 些缺點限制了反應(yīng)規(guī)模的擴(kuò)大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種2-氟腺嘌呤合成方法。
[0004] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種2-氟腺嘌呤合成方法，其特征在于，包括以下步驟，步 驟1 :以6-氯嘌呤為原料合成6-氯-9-吡喃基嘌呤；步驟2 :步驟1得到的6-氯-9-吡喃 基嘌呤和三氟甲磺酸酐反應(yīng)，在2位引入硝基得到6-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤；步驟3 : 將步驟2中得到的6-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤和NH4F反應(yīng)將硝基轉(zhuǎn)化為氟原子的同時， 脫除保護(hù)基；步驟4 :最后將步驟3得到的2-氟-6-氯嘌呤在被氨氣飽和的甲醇溶液中氨 解，將6位氯原子轉(zhuǎn)化為氨基，得到2-氟腺嘌呤。
[0005] 本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)包括：
[0006] 所述的保護(hù)基是四氫吡喃基。
[0007] 步驟2具體包括：四丁基硝酸銨（10.lg，33mmol)溶解于50mL無水二氯甲烷中，冷 卻至〇°C，加入三氟甲磺酸酐（4. 6mL，33mmol)，攪拌20分鐘，加入新制備的6-氯-9-吡喃 基嘌呤（3, 5. 24g，22mmol)，保持在0°C，反應(yīng)5小時，加入100mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌， 分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷（20mLX2)萃取，收集有機(jī)相，干燥，減壓除去溶劑，得到淡黃 色油狀物，即為6-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤（4)。
[0008] 步驟3具體包括：6_氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤（，4, 5. 6g，20mmol)和NH4F(1.lg， 30mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺（50mL)中，室溫攪拌，反應(yīng)10小時，活性炭脫色，減壓除 去溶劑，得到的粘稠物質(zhì)用水重結(jié)晶，得到白色粉末，即為2-氟-6-氯嘌呤（5)。
[0009] 步驟4具體包括：2_氟-6-氯嘌呤（5,10g，58mmol)，加入到100mL被氨氣飽和的 甲醇溶液中，加熱到50°C反應(yīng)10小時，降溫，活性炭脫色，減壓除去溶劑，得到油狀物，用水 重結(jié)晶，得到白色固體，即為2-氟腺嘌呤（1)。
[0010] 本發(fā)明申請以廉價的6-氯嘌呤為原料，對9位NH進(jìn)行四氫吡喃基保護(hù)，然后和 三氟甲磺酸酐反應(yīng)，在2位引入硝基，和NH4F反應(yīng)將硝基轉(zhuǎn)化為氟原子，同時脫除四氫吡喃 基，最后在被氨氣飽和的甲醇溶液中，將6位氯原子轉(zhuǎn)化為氨基，得到2-氟腺嘌呤，總收率 58%。本方法原料廉價易得，避免使用價格昂貴且有毒有害的試劑，避免使用危險性和腐蝕 性的操作步驟，且反應(yīng)規(guī)模擴(kuò)大到200g規(guī)模時，收率無明顯下降。本發(fā)明申請為2-氟腺嘌 呤的合成提供了一條新的合成途徑，具有潛在的應(yīng)用前景。合成路線如下：
[0011]
[0012] 。其中，合成6-氯-9-吡喃基噪呤3的現(xiàn)有技術(shù)具體為（PurineNucleosides. I. The Synthesis of Certain 6-Substituted-9-(tetrahydr〇-2-pyranyl)-p urines as Models of Purine Deoxynucleosides[J]. RolandK.Robins,Erik F. Godefroi, Edward C. Taylor, Leland R. Lewis, and Alvin Jackson. J. Am. Chem. Soc.，1961，83(11)，2574-2579.)中記載的合成方法。
【具體實施方式】
[0013] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做詳細(xì)說明。
[0014] 實施例1
[0015] -種2-氟腺嘌呤合成方法，其特征在于，包括以下步驟，步驟1 :以6-氯嘌呤為原 料合成6-氯-9-吡喃基嘌呤；步驟2 :步驟1得到的6-氯-9-吡喃基嘌呤和三氟甲磺酸 酐反應(yīng)，在2位引入硝基，得到6-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤；步驟3 :將步驟2中得到的 6_氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤和NH4F反應(yīng)將硝基轉(zhuǎn)化為氟原子，同時脫除保護(hù)基；步驟4 : 最后將步驟3得到的2-氟-6-氯嘌呤在被氨氣飽和的甲醇溶液中氨解，將6位氯原子轉(zhuǎn)化 為氨基，得到2-氟腺嘌呤。
[0016] 實施例2
[0017] 主要儀器與試劑
[0018]AC400型核磁共振儀（CDC13或DMS0-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，Bruker公司）；Kofler 顯微熔點測定儀，溫度計未經(jīng)校正；6-氯嘌呤（新鄉(xiāng)拓新生化股份有限公司）；所用試劑均 為分析純。合成路線如下：
[0019]
[0020] 合成方法
[0021] 6-氯-9-吡喃基嘌呤（3)的合成
[0022]根據(jù)文獻(xiàn)合成，收率96%，產(chǎn)物熔點、1HNMR數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報道相符（Purine Nucleosides.I.The Synthesis of Certain 6-Substituted-9-(tetrahydr〇-2-py ranyl)-purines as Models of Purine Deoxynucleosides. Roland K.Robins, Erik F. Godefroi, Edward C. Taylor, Leland R. Lewis, and Alvin Jackson. J.