具有激酶抑制活性的含氮雜環(huán)化合物、制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領域，具體地，本發(fā)明涉及一種含氮雜環(huán)化合物的制備及其應用。
【背景技術】
[0002] 周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependentkinase,Q)K)是一類絲氨酸/蘇氨酸激 酶，主導細胞周期的啟動、進行和結束。CDK家族是細胞內(nèi)重要的信號轉導分子，其與周期素 (cyclin)形成的CDK-cyclin復合物，參與細胞的生長、增殖、休眠和凋亡，并且與腫瘤的發(fā) 生、發(fā)展具有密切的聯(lián)系。
[0003] 以CDK激酶為腫瘤治療靶點的藥物開發(fā)被各大制藥企業(yè)和研究機構廣泛的關注， 但是由于早期發(fā)現(xiàn)的CDK抑制劑對各CDK家族亞型抑制活性不高，或者缺乏一定的選擇性， 或者體內(nèi)吸收不佳等情況而限制了臨床應用。近幾年，根據(jù)CDK激酶各亞型的選擇性抑制 劑的研究發(fā)現(xiàn)，尤其是靶向CDK4/6的選擇性抑制劑的發(fā)現(xiàn)，使得這一領域的藥物研發(fā)再次 成為熱點。
[0004] ⑶K4/6在許多癌癥中均過度活躍，導致細胞增殖失控。因此，抑制⑶K4/6可以實 現(xiàn)從信號通路的下游抑制細胞增殖。輝瑞公司的⑶K4/6抑制劑Palbociclib已成功上市， 同類藥物LY-2835219和LEE-011也都正在臨床III期試驗。
[0005] 因此，本領域迫切需要研究和開發(fā)新穎的高效低毒、抗耐藥性、具有臨床應用價值 的CDK激酶抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本部分的目的在于概述本發(fā)明的實施例的一些方面以及簡要介紹一些較佳實施 例。在本部分以及本申請的說明書摘要和發(fā)明名稱中可能會做些簡化或省略以避免使本部 分、說明書摘要和發(fā)明名稱的目的模糊，而這種簡化或省略不能用于限制本發(fā)明的范圍。
[0007] 鑒于上述和/或現(xiàn)有具有激酶抑制活性的含氮雜環(huán)化合物的制備及其應用中存 在的問題，提出了本發(fā)明。
[0008] 因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種含氮雜環(huán)化合物，其具有較佳的CDK激酶抑 制活性，能對一系列腫瘤細胞增殖產(chǎn)生抑制作用，并且與對照化合物LEE011相比，除了具 有較高活性外，較好的克服了LEE011的部分缺陷，具有較好的成藥性。
[0009] 為解決上述技術問題，本發(fā)明提供了如下技術方案：一種具有激酶抑制活性的含 氮雜環(huán)化合物，其化學結構式如下式I所示，
[0010]
[0011] 其中，
[0012] R1或R2獨立地選自下組：氫、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基、取代 或未取代的4~8元雜環(huán)或4~8元碳環(huán)；或者R1和R2之間通過碳鏈形成環(huán)狀基團。
[0013]R3獨立地選自：氫、鹵素、取代或未取代的C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基或者雜環(huán)烷 基；
[0014]M獨立地選自：CH或N，優(yōu)選地M為N;
[0015]R5獨立地選自-(L)n-W-，其中L為連接基團，n為0或1，W為取代基團。較佳的， L選自烷基，烯基，炔基，雜原子，羰基或磺?；?；W選自C1-C10的烷基、環(huán)烷基，C3-C10的雜 環(huán)烷基，并且上述基團可以被一個或多個取代基取代。
[0016] 作為本發(fā)明所述的具有激酶抑制活性的含氮雜環(huán)化合物的一種優(yōu)選方案，其中： 所述R1 或R2 為ch2ch2-，-ch2ch2ch2-，-ch2och2-，-ch2ch2och2ch2-，-ch2ch2ch2ch2ch2-中的一 種。
[0017] 作為本發(fā)明所述的具有激酶抑制活性的含氮雜環(huán)化合物的一種優(yōu)選方案，其中： 所述R3為甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基，環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基中的一種。
[0018] 作為本發(fā)明所述的具有激酶抑制活性的含氮雜環(huán)化合物的一種優(yōu)選方案，其中： 所述R5為取代或未取代的氨基，四氫吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基及含氮的橋環(huán)、螺 環(huán)基團中的一種。
[0019] 本發(fā)明的另兩個目的是提供一種具有激酶抑制活性的含氮雜環(huán)化合物的制備方 法。
[0020] 為解決上述技術問題，本發(fā)明提供了如下技術方案：一種具有激酶抑制活性的含 氮雜環(huán)化合物的制備方法，其通過原料A與B用溶劑混合，在堿催化或者加熱的反應條件下 進行取代反應，得到通式（I)化合物；其化學反應式為：
[0021]
[0022] 所述溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜，四氫呋 喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六 環(huán)，或其組合物；或者為無溶劑反應；
[0023] 所述堿包括無機堿和有機堿，為醋酸鈉、醋酸鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氟化鉀、 氟化銫、磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉，或其組合物；或者吡啶，三乙胺，N， N-二異丙基乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU)、六甲基二硅基鋰，六甲基 二硅基鈉，二甲基吡啶中的一種或幾種。
[0024] 作為本發(fā)明所述的具有激酶抑制活性的含氮雜環(huán)化合物的制備方法一種優(yōu)選方 案，其中：所述加熱的反應條件下，其為加熱至50°C~300°C進行反應。
[0025] 為解決上述技術問題，本發(fā)明提供了如下技術方案：一種具有激酶抑制活性的含 氮雜環(huán)化合物的制備方法，其通過中間體A與C溶于溶劑中，在金屬催化或者酸/堿催化 的反應條件下進行偶聯(lián)，得到中間體D;中間體D再經(jīng)過常規(guī)的官能團轉化得到通式（I)所 述的化合物；X為離去基團，選自下組：鹵素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯中的一種；其化學反應式 為：
[0026]
[0027] 所述溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜，四氫呋 喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六 環(huán)，或其組合物；或者為無溶劑反應；
[0028] 所述酸為鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸或乙酸中的一種或 幾種；
[0029] 所述堿包括無機堿和有機堿，為醋酸鈉、醋酸鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氟化鉀、 氟化銫、磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉，或其組合物；或者吡啶，三乙胺，N， N-二異丙基乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU)、六甲基二硅基鋰，六甲基 二硅基鈉，二甲基吡啶中的一種或幾種；
[0030] 所述金屬催化，其為三（二亞芐基丙酮）二鈀（Pd2(dba)3)、四（三苯基膦）鈀 (Pd(PPh3)4)、醋酸鈀、氯化鈀、二氯二（三苯基膦）鈀、三氟醋酸鈀、三苯基膦醋酸鈀、 [i，r-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀、雙（三鄰苯甲基膦）二氯化鈀、1，2-二（二 苯基膦基）乙烷二氯化鈀，或其組合物；所述的配體是指：三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基 膦、三正丁基膦、三苯基膦、三對苯甲基膦、三環(huán)己基膦、三鄰苯甲基膦中的一種或幾種。
[0031] 本發(fā)明還一個目的是提供一種藥物組合物。
[0032] 為解決上述技術問題，本發(fā)明提供了如下技術方案：一種藥物組合物，其包括，具 有激酶抑制活性的含氮雜環(huán)化合物，或其藥學上可接受的鹽、或其對映異構體、非對映異構 體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物或前藥；以及，藥學上可接受的載體。
[0033] -種具有激酶抑制活性的含氮雜環(huán)化合物在治療白血病、胃腸間質瘤、組織細胞 性淋巴瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、肺鱗癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮 膚癌、上皮細胞癌、宮頸癌、卵巢癌、腸癌、鼻咽癌、腦癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、腎癌、口腔 癌疾病方面的應用。
[0034]本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明制備了一類具有式I所示結構的化合物，并發(fā)現(xiàn)其具 有較佳的CDK激酶抑制活性，能對一系列腫瘤細胞增殖產(chǎn)生抑制作用，并且與對照化合物 LEE011相比，除了具有較高活性外，較好的克服了LEE011的部分缺陷，具有較好的成藥性。
【具體實施方式】
[0035] 為使本發(fā)明的上述目的、特征和優(yōu)點能夠更加明顯易懂，下面結合具體實施例對 本發(fā)明的【具體實施方式】做詳細的說明。
[0036] 在下面的描述中闡述了很多具體細節(jié)以便于充分理解本發(fā)明，但是本發(fā)明還可以 采用其他不同于在此描述的其它方式來實施，本領域技術人員可以在不違背本發(fā)明內(nèi)涵的 情況下做類似推廣，因此本發(fā)明不受下面公開的具體實施例的限制。
[0037] 其次，此處所稱的"一個實施例"或"實施例"是指可包含于本發(fā)明至少一個實現(xiàn) 方式中的特定特征、結構或特性。在本說明書中不同地方出現(xiàn)的"在一個實施例中"并非均 指同一個實施例，也不是單獨的或選擇性的與其他實施例互相排斥的實施例。
[0038] 應理