苯并二氮雜*衍生物的1,5-萘二磺酸鹽及晶型和它們的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種苯并二氮雜韋衍生物的1，5_萘二 磺酸鹽及晶型和它們的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 式⑴化合物的化學(xué)名為3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基）-4H-咪唑[1， 2_a][l，4]苯并二氮雜罩-4-基]丙酸甲酯，
[0003]
[0004] 該化合物含有羧酸酯及苯并二氮罩的結(jié)構(gòu)，是短效中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS，Central NervousSystem)抑制劑，具體表現(xiàn)在鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、肌肉松弛和抗驚厥作用。該化合物 還可用于臨床治療方案中的靜脈給藥，如手術(shù)期間中的手術(shù)前鎮(zhèn)靜、抗焦慮和遺忘用途；在 短期診斷、手術(shù)或內(nèi)窺鏡程序期間的清醒性鎮(zhèn)靜；在施用其它麻醉劑和止痛劑之前和/或 同時，作為用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持的組分；ICU鎮(zhèn)靜等。但該化合物是不穩(wěn)定的，只適 于低溫5°C保存，在40°C/75%相對濕度（開放）的條件下，儲存的樣品潮解，顏色變成黃色 到橙色，并且相對于初始含量顯示含量明顯降低了 7 %以上。
[0005]隨著研究人員不斷的研究，認(rèn)為可以將其制備成鹽來增加其化學(xué)穩(wěn)定性?，F(xiàn)在已 報道了式（I)化合物的對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽，其中，對甲苯磺酸鹽的化學(xué)、光 學(xué)純度略好，其余兩種鹽的化學(xué)、光學(xué)純度都不理想，且重結(jié)晶過程并未能顯著的提高其化 學(xué)及光學(xué)純度。
[0006] 歐洲早些年發(fā)生的維拉賽特（甲磺酸奈非那韋）事件，讓我們對于藥物安 全性特別關(guān)注；歐盟針對該事件發(fā)生后，發(fā)出了小分子量磺酸酯類的風(fēng)險警示文件 EMEA/44714/2008,其中明確提到，甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯及羥乙基 磺酸酯類的DNA烷基化作用會導(dǎo)致誘變效應(yīng)，致癌效應(yīng)和致畸效應(yīng)。鑒于維拉賽特（甲磺 酸奈非那韋）事件中，羅氏公司在存放藥物過程中，由于清洗儲存罐的乙醇大量殘留，導(dǎo)致 與甲磺酸反應(yīng)而產(chǎn)生了嚴(yán)重超標(biāo)的甲磺酸酯，最終導(dǎo)致了該藥物的安全隱患，而被EMEA強(qiáng) 制要求召回。同時也要求藥物研發(fā)公司在藥物開發(fā)中應(yīng)當(dāng)盡量避免對上述文件中提到的小 分子量的磺酸的使用，而應(yīng)該盡量選擇沒有潛在基因毒性的酸根。
[0007]另外除了基因毒性外，現(xiàn)有的式（I)化合物三種鹽所對應(yīng)的對甲苯磺酸、苯磺酸、 乙磺酸本身的LD5。毒性都偏大，采用大鼠來做毒性試驗(yàn)，大鼠分別口服對甲苯磺酸、苯磺 酸、乙磺酸，其LD5。分別為2480mg/kg、0. 89mg/kg、48mg/kg，因此，開發(fā)純度高、穩(wěn)定性好、無 毒性的式（I)化合物的鹽是非常有必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供了一種苯并二氮雜草衍生物的1，5-萘二磺酸鹽及晶型和它們的制備 方法，該制備方法簡單可行、成本低，制備出的苯并二氮雜罩衍生物的1，5-萘二磺酸鹽及 晶型純度高、穩(wěn)定性好，可作為藥物活性成分使用，此外，1，5-萘二磺酸的LD5。為30000mg/ kg，因此制備出的苯并二氮雜草衍生物的1，5-萘二磺酸鹽適當(dāng)?shù)氖褂昧糠秶鷥?nèi)是無毒性 的。
[0009] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：
[0010] 式⑴化合物的1，5-萘二磺酸鹽：
[0011]
[0012] 進(jìn)一步地，式（I)化合物與1，5-萘二磺酸的化學(xué)配比為2:1，進(jìn)一步地，該鹽為結(jié) 晶鹽。
[0013] 進(jìn)一步地，所述的式（I)化合物的1，5-萘二磺酸鹽的I晶型，使用Cu-Ka輻射， 得到以2 0角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在7. 9、11. 9、14. 6、14. 9、15. 9、17. 4、18. 3、 19. 0、19. 4、19. 7、20. 6、20. 9、22. 1、22. 6、22. 9、23. 2、23. 4、24. 1、26. 1、26. 5、28. 7、29. 2、 30. 1處有特征峰。
[0014] 所述的式（I)化合物的1，5-萘二磺酸結(jié)晶鹽的制備方法，包括以下步驟：
[0015] 1)將晶型或無定型的式⑴化合物的1，5 -萘二磺酸鹽，或?qū)⑹舰呕衔锱c 1，5 -萘二磺酸加熱溶解于析晶溶劑中，冷卻、析晶，其中所述的析晶溶劑為低級有機(jī)溶劑、 水或者它們的混合溶劑，所述的低級有機(jī)溶劑為碳原子數(shù)小于6的醇類、酮類、酯類、醚類 溶劑或乙腈、N，N-二甲基甲酰胺。
[0016] 2)過濾結(jié)晶并洗滌、干燥。
[0017] 進(jìn)一步地，所述的式（I)化合物的1，5-萘二磺酸結(jié)晶鹽的制備方法中，式（I)化 合物與1，5-萘二磺酸反應(yīng)所用的溶劑為乙酸乙酯和醇類的混合溶劑；進(jìn)一步地，醇類為甲 醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
[0018] 進(jìn)一步地，所述的式（I)化合物的1，5-萘二磺酸結(jié)晶鹽的制備方法中，所述的析 晶溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、異丙 醚、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種。
[0019] 所述的式（I)化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型的制備方法，包括所述的1，5-萘 二磺酸結(jié)晶鹽的制備步驟，其中所述的析晶溶劑為醇類、酮類、醚類、酯類、乙腈、N，N-二甲 基甲酰胺、水中的一種或幾種。
[0020] 進(jìn)一步，所述的式（I)化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型的制備方法中，所述的析 晶溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙 腈、N，N_二甲基甲酰胺、水中的一種或幾種。
[0021] 本發(fā)明提供的苯并二氮雜草衍生物的1，5-萘二磺酸鹽及晶型和它們的制備方 法，具有以下有益效果：制備方法簡單、成本低，制備出的式（I)化合物的1，5_萘二磺酸鹽 及其晶型純度高、穩(wěn)定性好，可作為藥物活性成分使用。
【附圖說明】
[0022] 圖1為實(shí)施例1中式⑴化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型的DSC譜圖；
[0023]圖2為實(shí)施例1中式（I)化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型的X-射線粉末衍射譜 圖；
[0024] 圖3為實(shí)施例2中式⑴化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型的DSC譜圖；
[0025] 圖4為實(shí)施例2中式（I)化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型的X-射線粉末衍射譜 圖；
[0026] 圖5為實(shí)施例3中式⑴化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型的DSC譜圖；
[0027]圖6為實(shí)施例3中式（I)化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型的X-射線粉末衍射譜 圖；
[0028] 圖7為實(shí)施例4中式⑴化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型的DSC譜圖；
[0029]圖8為實(shí)施例4中式（I)化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型的X-射線粉末衍射譜 圖；
[0030] 圖9為實(shí)施例5中式⑴化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型的DSC譜圖；
[0031]圖10為實(shí)施例5中式（I)化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型的X-射線粉末衍射 譜圖；
[0032] 圖11為實(shí)施例6中式⑴化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型的DSC譜圖；
[0033]圖12為實(shí)施例6中式⑴化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型的X-射線粉末衍射 譜圖；
[0034] 圖13為實(shí)施例7中式⑴化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型的DSC譜圖；
[0035] 圖14為實(shí)施例7中式⑴化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型的X-射線粉末衍射 譜圖；
[0036] 圖15為實(shí)施例8中式⑴化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型的DSC譜圖；
[0037] 圖16為實(shí)施例8中式⑴化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型的X-射線粉末衍射 譜圖。
[0038] 圖17為圖4中A部分的放大圖；
[0039] 圖18為圖8中B部分的放大圖。
【具體實(shí)施方式】
[0040] 實(shí)施例1 :式（I)化合物的1，5-萘二磺酸鹽的制備
[0041]向lOmL單口瓶中準(zhǔn)確稱取式⑴化合物100mg(0. 228mmol)，加入0. 5mL乙酸乙酯 攪拌使其全部溶解，然后將32mg2-萘磺酸（0. 114mmol)溶于0. 25mL乙醇中，并滴加到式 ⑴化合物的乙酸乙酯溶液中，攪拌析晶，抽濾，乙酸乙酯淋洗，40°C減壓干燥得式⑴化合 物的1，5_萘二磺酸鹽，白色固體115mg，收率87%。
[0042] 該結(jié)晶樣品的X-射線衍射譜圖見附圖2,在7. 9、11. 9、14. 6、14. 9、15. 9、17. 4、 18. 3、19. 0、19. 4、19. 7、20. 6、20. 9、22. 1、22. 6、22. 9、23. 2、23. 4、24. 1、26. 1、26. 5、28. 7、 29. 2、30. 1處有特征峰，DSC譜圖見附圖1，在260°C附近有特征吸收峰，定義該晶型為式（I) 化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型。
[0043] 4匪1?(4001抱，]^00)5 8.94((1，了 = 8.8抱，111)，8.53((1，了 = 4.4抱，111)，8.15-8.10(m, 2H),8.02-7.94 (m, 2H),7.70(dd,J = 18. 9, 5. 5Hz, 2H) ,7.55-7. 50 (m, 2H),7. 34 (d, J = 1. 0Hz, 1H),4. 41 (dd, J = 10. 0, 4. 1Hz, 1H),3. 68 (s, 3H),2. 883 -2. 52 (m, 4H),2. 41 (d, J=0. 8Hz, 3H).
[0044] 實(shí)施例2 :式（I)化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型的制備
[0045] 將實(shí)施例1中的式（I)化合物的1，5-萘二磺酸鹽lOOmg，加入5mL的圓底燒瓶中， 加入3.OmL甲醇，加熱回流lOmin，使固體完全溶解，停止加熱，趁熱過濾，冷卻至4°C析晶過 夜，所得產(chǎn)物在40°C減壓干燥過夜，得到白色固體76mg，收率76 %。
[0046] 該結(jié)晶樣品的DSC譜圖見附圖3，X_射線衍射譜圖見附圖4。該結(jié)晶樣品的X-射 線衍射譜圖和DSC譜圖經(jīng)研究比對，確定產(chǎn)物為式（I)化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型。
[0047] 實(shí)施例3 :式（I)化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型的制備
[0048] 將實(shí)施例1中的式（I)化合物的1，5-萘二磺酸鹽lOOmg，加入25mL的圓底燒瓶 中，加入6mL異丙醇和水的混合溶液（體積比=5 :1)，加熱回流lOmin，使固體完全溶解， 停止加熱，趁熱過濾，冷卻至室溫析晶過夜，所得產(chǎn)物在40°C減壓干燥過夜，得到白色固體 8511^，收率85%。
[0049] 該結(jié)晶樣品的DSC譜圖見附圖5，X_射線衍射譜圖見附圖6。該結(jié)晶樣品的X-射 線衍射譜圖和DSC譜圖經(jīng)研究比對，確定產(chǎn)物為式（I)化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型。
[0050] 實(shí)施例4 :式⑴化合物的1，5-萘二磺酸鹽I晶型的制備
[0051] 將實(shí)施例1中的式（I)化合物的1，5-萘二磺酸鹽lOOmg，加入25mL的圓底燒瓶 中，加入15mL異丙醚和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液（體積比=2 :1)，加熱回流lOmin， 使固體完全溶解，停止加熱，趁熱過濾，冷卻至室溫析晶過夜，所得產(chǎn)物在40°C減壓干燥過 夜，得到白色固體88mg，收率88%。
[0052] 該結(jié)晶樣品的DS