一種頭孢替唑酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種頭孢替唑酸的新合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢替唑酸，化學名稱為（6R) -8-氧代-7- [ (1H-1-四氮唑基乙?；┌?基]-3-[[2-(1，3, 4-噻二唑基）硫]甲基]-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4, 2, 0]辛-2-烯-2-羧 酸，英文名為 6R-8-〇x〇-7_[ (lH-l-tetrazol-l-ylacetyl)amino] _3_[ (1，3, 4-thiadiaxol -2-ylthio)methyl]-5-thia-l-azabieyelo[4, 2, 0]oct-2-ene-2-carboxylicacid。是由 日本藤澤藥品公司合成和開發(fā)的半合成頭孢菌素抗生素，于1978年4月以Ceolslin的商 品名上市銷售。此藥在我國應用較晚，2002年哈藥和天津新豐有原料藥及制劑生產(chǎn)，近年 來，使用量年增長率為399%。本品主要用于治療金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎球 菌、大腸菌、肺炎桿菌等引起的感染，如敗血癥、肺炎、支氣管炎、支氣管擴張感染引起的慢 性呼吸系統(tǒng)的繼發(fā)性感染、肺膿癥、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎等。
[0003]目前，關(guān)于頭孢替唑酸的制備方法文獻報道的不多，主要是以1H-四氮唑乙酸為 起始原料，先制得酰氯，然后與7-氨基頭抱燒酸（7-ACA)反應制得中間體7-(1H-四氣唑乙 酰氨基）頭孢烷酸，再與2-巰基-1，34-噻二唑在磷酸鹽緩沖溶液中發(fā)生親核取代反應制 得頭孢替唑酸。但是酰氯法對環(huán)境造成污染成本較高收率較低；其次是在N，N' -二環(huán)己基 碳二亞胺（DCC)為催化劑下與1H-四氮唑乙酸反應，生成7-(lH-四氮唑乙酰氨基）頭孢烷 酸，然后與2-巰基-1，3,4-噻二唑反應生成頭孢替唑酸。該路線簡單，但收率較低。也有 文獻報道以混合酸酐法，青霉素酰化酶法等來合成?；虚g體，但是這些方法同樣存在收 率低成本高等缺點，另外，以三氟化硼乙醚等路易斯酸為催化劑，或者以1H-四氮唑乙酸和 2-巰基-1，3,4-噻二唑進行脫水縮合生成1H-四氮唑乙酸-1，3,4-噻二唑-2-硫酯，然后 與7-ACA反應直接得到頭孢替唑酸。
[0004] 串聯(lián)反應作為有機化學家的研究熱點之一，受到人們的普遍關(guān)注。串聯(lián)反應又稱 多米諾反應，是指在同一條件下形成兩鍵或多鍵的過程，該過程的下一步反應是在上一步 反應之后，是一個反應時間分辨的過程。多組分串聯(lián)反應和傳統(tǒng)的分步合成相比有著很大 的優(yōu)越性，它可以極大的減少反應步驟，省去很多復雜繁瑣的分離過程。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，提供一種以固體堿和堿性季銨鹽為催化劑，利用 串聯(lián)反應技術(shù)合成頭孢替唑酸的新技術(shù)。
[0006] 為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明所述的頭孢替唑酸的制備方法為：
[0007] 在反應容器中，加入溶劑環(huán)己酮，式（III)所示的7-氨基-3-氯甲基-3-頭 孢-4-羧酸，式（IV)所示的2-巰基-1，3, 4-噻二唑，固體堿和堿性季銨鹽催化劑，在20~ 100°C下攪拌反應1~10小時后，再加入式（V)所示的1H-1-四氮唑乙酸叔丁酯，在20~ 100°C下攪拌反應1~10小時，降溫至30°C，過濾，濾液降溫至0°C，慢慢析出結(jié)晶得式（I) 所示目標產(chǎn)物頭孢替唑酸，然后用丙酮二次重結(jié)晶的產(chǎn)物，純度彡98%，
[0008]
[0010] 進一步地，所述固體堿催化劑由如下按質(zhì)量份配比表達的組分制成：
[0011] 載體：
[0012] y-A1203 100 份
[0013] 負載組分：
[0014] 鋁溶膠 2份 Mg(OAc) 2 10 份 Ca(011)_ 15 份 聚丙烯酰胺 3份 K0II 1 份:。
[0015] 進一步地，所述固體堿催化劑的制備方法為：
[0016] 取定量Y_A1203，添加定量鋁溶膠作為粘結(jié)劑，添加定量Mg(OAc) 2，混合研磨1小 時，添加定量Ca(0H)jPK0H，加入定量分子量為800萬~1000萬的聚丙烯酰胺作為助擠 劑，繼續(xù)混合研磨2小時，加入適量的水，用擠條機擠壓成0]. 6毫米條狀，產(chǎn)品于紅外燈下 烘干5小時，放入烘箱中100°C干燥10小時，最后置于馬弗爐中500°C焙燒4小時，得固體 堿催化劑，冷卻后置于干燥器中備用。
[0017] 進一步地，所述堿性季銨鹽催化劑如式（II)所示，
[0018]
[0019] 式（II)中R為CfCjaN，N-二甲基取代烷基。
[0020] 進一步地，所述堿性季銨鹽催化劑為由芐基氯和三_(N，N_二甲基）烷基胺在乙醇 中回流反應制得的三_(N，N_二甲基乙基）芐基氯化銨。
[0021] 進一步地，所述固體堿催化劑的質(zhì)量用量為7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸 質(zhì)量用量的10~50%。
[0022] 進一步地，所述堿性季銨鹽催化劑的質(zhì)量用量為7-氨基-3-氯甲基-3-頭 孢-4-羧酸質(zhì)量用量的10~50%。
[0023] 進一步地，所述溶劑環(huán)己酮的質(zhì)用量為7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸質(zhì)量 用量的3~5倍。
[0024] 進一步地，所述2-巰基-1，3, 4-噻二唑和1H-1-四氮唑乙酸叔丁酯的摩爾用量各 自為7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸摩爾用量的1~3倍，優(yōu)選為1. 5倍。
[0025] 進一步地，所述反應溫度為30~100°C;反應時間為3~5小時。
[0026] 本發(fā)明同時使用了固體堿和堿性季銨鹽催化劑，將多組分進行串聯(lián)反應，開發(fā)出 了頭孢替唑酸合成新技術(shù)，具有生產(chǎn)成本低，操作簡便，不腐蝕生產(chǎn)設(shè)備，對環(huán)境無污染，是 一條綠色合成技術(shù)，并且產(chǎn)品純度高（多98% )，具有廣闊的應用前景。
【具體實施方式】
[0027] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明的保護范圍并不限于此。
[0028] 固體堿的制備：
[0029] 方法為：取100gy _A1203 (溫州精晶氧化鋁有限公司），添加2g鋁溶膠（江陰市夏 港化工廠）作為粘結(jié)劑，添加l〇gMg(0Ac)2，混合研磨1小時，添加15gCa(0H)2，添加lg K0H，加入3g聚丙烯酰胺（河南羅山中原聚合物有限公司，分子量800萬~1000萬）作為 助擠劑，繼續(xù)混合研磨2小時，加入20g的水，用擠條機擠壓成01. 6毫米條狀。產(chǎn)品于紅外 燈下烘干5小時，放入烘箱中100°C干燥10小時，最后置于馬弗爐中500°C焙燒4小時，得 固體堿催化劑，冷卻后置于干燥器中備用。
[0030] 實施例1
[0031]在100毫升三口瓶中，加入環(huán)己酮7g，7-氨基-3-氯甲基