用于骨水泥的自顯影聚甲基丙烯酸酯及自顯影骨水泥的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于骨缺損修復(fù)醫(yī)用材料領(lǐng)域，特別涉及一種自顯影骨水泥及制備方法； 特別是用于骨水泥的自顯影聚甲基丙烯酸酯及自顯影骨水泥的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著社會(huì)發(fā)展，骨質(zhì)疏松癥及骨質(zhì)疏松性骨折已成為世界性關(guān)注的嚴(yán)重公眾健康 社會(huì)問(wèn)題，各類骨科疾病和骨損傷事件也大幅攀升，骨科生物材料的市場(chǎng)需求非?？捎^。骨 質(zhì)疏松癥及骨質(zhì)疏松性骨折的局部治療是一種新型技術(shù)手段，在骨科手術(shù)中，經(jīng)皮穿刺椎 體成形術(shù)（percutaneousvertebroplasty，PVP)已成為椎體轉(zhuǎn)移性腫瘤、椎體原發(fā)性腫瘤、 骨質(zhì)疏松引起的椎體壓縮性骨折等疾病的微創(chuàng)治療方法，主要通過(guò)經(jīng)皮穿刺向椎體內(nèi)注射 PMMA骨水泥強(qiáng)化椎體來(lái)達(dá)到治療目的。PMMA骨水泥是目前臨床上應(yīng)用最多的一種骨水泥， 它由粉體和液體兩部分組成。粉體主要成分為PMMA，液體主要成分是MMA單體。PMMA骨水 泥可注射成型和制成任意形狀，力學(xué)強(qiáng)度高，但目前市場(chǎng)上的骨水泥產(chǎn)品存在著一些根本 性的問(wèn)題，因?yàn)榻?jīng)皮穿刺注射時(shí)通常需要在X光機(jī)的監(jiān)視下進(jìn)行，以免骨水泥泄露給手術(shù) 操作和病人帶來(lái)危害，這就要求骨水泥具有良好的顯影性，顯影劑材料是骨水泥不可缺少 的重要組成部分，用于顯示、跟蹤植入人工關(guān)節(jié)周邊骨組織生長(zhǎng)的情況。
[0003] -般來(lái)說(shuō)，顯影劑分為含碘類和非碘類。目前骨水泥所采用的顯影劑材料主要為 非碘類BaS04或者Zr02等含有金屬無(wú)機(jī)鹽化合物。這些材料具有低刺激性、高密度與良好的 對(duì)比性，能夠有效地起到顯影效果，但是對(duì)人體存在著一系列的不良影響，例如神經(jīng)毒害、 細(xì)胞形變等，并且在骨水泥中與高分子基質(zhì)之間相互作用力弱、結(jié)合性能差，不能形成有效 的整體，顯影劑容易與骨水泥發(fā)生相分離，降低骨水泥力學(xué)性能，例如用于人工關(guān)節(jié)時(shí)易導(dǎo) 致人工關(guān)節(jié)磨損與松動(dòng)，縮短人工關(guān)節(jié)的使用壽命。
[0004] 含碘類顯影劑又分為離子型和非離子型。離子型顯影劑性質(zhì)穩(wěn)定、對(duì)比性良好，但 在體液中具有尚滲透壓，患者中毒發(fā)生率尚，機(jī)體耐受性差，易引起尚血容量、腎毒性、肝損 害、心律不齊、肺功能衰竭以及血管擴(kuò)張等不適。另外一種非離子型顯影劑主要為碘醇類 化合物，這類顯影劑滲透壓低、生物活性低、水溶性高而保持相容性、在水溶液中不產(chǎn)生帶 電離子從而消除了因電荷產(chǎn)生的毒副作用、耐熱性好、穩(wěn)定性好，一般用于血管造影、頭部/ 體部CT掃描、靜脈數(shù)字減影血管造影以及靜脈尿路造影等。但是，非離子型顯影劑為水溶 性，血管注射使用，在體內(nèi)循環(huán)迅速且易附著，不能長(zhǎng)期顯影。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種新型自顯影骨水泥。利用甲基丙烯酸與非離子型顯影 劑酯化得到自顯影丙烯酸酯單體，進(jìn)而自聚或與其他的甲基丙烯酸酯類單體進(jìn)行共聚，得 到X射線不透材料一一自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯，利用碘賦予聚甲基丙烯酸酯顯影性的 同時(shí)，改善非離子型顯影劑在體內(nèi)不能長(zhǎng)期顯影的缺點(diǎn)。骨水泥可用于整形外科及骨質(zhì)疏 松性骨折固定、骨缺損填充，也可用作牙齒的基托材料。
[0006] 根據(jù)本發(fā)明的研究，具體技術(shù)方案如下：
[0007] 該骨水泥由兩部分組成：
[0008] 粉體組份及質(zhì)量百分含量如下：
[0009] 50% -99. 9%自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯、
[0010] 0%-49. 9%聚甲基丙烯酸甲酯、
[0011] 0. 01%-0. 5%過(guò)氧化苯甲酰；
[0012] 液體組份及質(zhì)量百分含量如下：
[0013] 94. 5%-99. 5%甲基丙烯酸甲酯單體、
[0014] 0? 01%-5%的N，N二甲基對(duì)甲苯胺、
[0015] 0? 01 % -0? 5 % 對(duì)苯二酚。
[0016]自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯由甲基丙烯酸和非離子型造影劑一一碘醇類化合物 酯化后聚合而成。
[0017] 碘醇類化合物包括碘海醇、碘帕醇、碘佛醇、碘比醇、碘克沙醇等的一種或多種。
[0018] 自顯影聚甲基丙烯酸酯制備步驟為：
[0019](1)酯化反應(yīng)
[0020] 脫水劑：催化劑：甲基丙烯酸：碘醇類化合物摩爾比為1. 2 :0. 5 :1 :0. 1~2,溶于 二甲基甲酰胺（DMF)溶劑中，20°C~40°C反應(yīng)2-4h，水洗干燥后濃縮柱層析純化，得到甲基 丙烯酸碘醇酯。
[0021] (2)聚合反應(yīng)
[0022] 正己烷溶解（1)酯化反應(yīng)中制備提純的甲基丙烯酸碘醇酯，加入0. 1% -2%的偶 氮二異丁腈（AIBN)或BP0,0. 001 %-0.002%的聚硫醇或十二烷基硫醇作分子量調(diào)節(jié)劑， 60-75°C下攪拌反應(yīng)24h，水洗干燥層析純化，即可得到自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯。
[0023] 其中，脫水劑為N，N'_二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)或1-乙基-3(3-二甲基丙胺）碳 二亞胺（EDCI);催化劑為4-二甲氨基吡啶（DMAP)、鈦酸四丁酯、鈦酸四異丙酯中的任意一 種。
[0024] 自顯影骨水泥的制備方法步驟為：
[0025] (1)合成的自顯影丙烯酸碘醇酯進(jìn)行細(xì)化處理，將自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯研 磨2~5小時(shí)，過(guò)400目篩；
[0026] (2)取過(guò)篩后的自顯影骨水泥粉體與普通聚甲基丙烯酸甲酯、BP0在混合機(jī)中，混 合均勻；
[0027] (3)將混合后的骨水泥粉體加入骨水泥液體調(diào)和，粉液比例為1. 5~2. 5:1 (g/ ml)，調(diào)和均勻后，注射或填充到所需部位。
[0028] 骨水泥可用于整形外科及骨質(zhì)疏松性骨折固定、骨缺損填充，也可用作牙齒的基 托。
[0029] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：
[0030] 本發(fā)明利用非離子型顯影劑一一碘醇類化合物作為顯影性來(lái)源，在傳統(tǒng)的PMMA骨 水泥原料的制備過(guò)程中，利用化學(xué)鍵接枝非離子型顯影劑，得到了自顯影骨水泥原料，一方 面避免重金屬離子對(duì)人體的毒害，另一方面防止非離子型顯影劑在體內(nèi)循環(huán)及排出迅速， 可長(zhǎng)期顯影。
[0031] 骨水泥測(cè)試結(jié)果顯示，自顯影骨水泥有優(yōu)良的機(jī)械性能和良好的生物相容性，所 制備的自顯影骨水泥固化時(shí)間6-15min，抗壓強(qiáng)度在50MPa以上，抗彎強(qiáng)度不小于40MPa;且 骨水泥X射線不透性效果良好。
【附圖說(shuō)明】
[0032] 圖1自顯影骨水泥原料的制備示意圖：
[0033] (A)丙烯酸單體與碘海醇酯化制備甲基丙烯酸碘醇酯；
[0034] 反應(yīng)方程式示意酯化反應(yīng)，方程式中①~⑥表示反應(yīng)位點(diǎn)。
[0035] (B)甲基丙烯酸碘醇酯與甲基丙烯酸甲酯共聚；
[0036] 反應(yīng)方程式示意共聚過(guò)程，甲基丙烯酸甲酯含量可為0,此時(shí)表示得到自顯影聚甲 基丙烯酸碘醇酯過(guò)程。
[0037] 圖2自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯的紅外光譜圖；
[0038]自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯的紅外譜圖中出現(xiàn)苯環(huán)骨架的振動(dòng)峰、強(qiáng)烈的酯基 峰。
[0039] 圖3骨水泥X-射線不透性測(cè)試。
【具體實(shí)施方式】
[0040] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限 于此。實(shí)施例1-4 :碘海醇作為顯影劑來(lái)源制備自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯
[0041]EDCI:DMAP:甲基丙烯酸：碘海醇比例為1. 2:0.5 :1 :2,溶于DMF中，40°C反應(yīng)2h， 水洗干燥后濃縮柱層析純化，得到甲基丙烯酸碘醇酯，如圖1A所示。
[0042] 用正己燒洛解中制備提純的甲基丙稀酸醋，加入0. 1 %的AIBN，0. 002 %十二烷基 硫醇作分子量調(diào)節(jié)劑，60°C下攪拌反應(yīng)24h，反應(yīng)過(guò)程如圖1B所示，水洗干燥層析純化，即 可得到自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯。圖2自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯的紅外圖譜可以顯示 出，1493cm1、1600cm1處出現(xiàn)了屬于碘海醇的苯環(huán)骨架、1710cm1處出現(xiàn)明顯的酯基峰。黏 度法測(cè)定計(jì)算得知自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯黏均分子量約在11. 9萬(wàn)。
[0043] 將自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯研磨2小時(shí)，過(guò)400目篩，進(jìn)行細(xì)化處理；取過(guò)篩后 的自顯影骨水泥粉體與BP0等在混合機(jī)中，混合6小時(shí)；將混合后的骨水泥粉體加入骨水泥 液體調(diào)和，粉液比例為2:1 (g/ml)。
[0044] 具體配比如下表1:
[0045]
[0046] 在（23±1) °C、相對(duì)濕度不低于40%條件下，將粉體與液體按比例混合，攪拌1~ 2min后，灌入固定模具中，固化后進(jìn)行物理性能測(cè)試。其中壓縮試驗(yàn)樣品尺寸為高12mm、直 徑6mm圓柱，彎曲試驗(yàn)樣品尺寸為長(zhǎng)約75mm、寬10mm、厚3. 3mm的板條。
[0047] 測(cè)試結(jié)果如下表2:
[0048]
[0049] 固化體制備成厚4_、直徑9_圓片，進(jìn)行X射線不透性測(cè)試。結(jié)果如圖3所示，所 制備的自顯影性聚甲基丙烯酸酯具有X射線不透性，隨著自顯影性聚甲基丙烯酸酯含量增 加，顯影效果佳。
[0050] 實(shí)施例5-8 :碘佛醇作為顯影劑來(lái)源制備自顯影聚甲基丙烯酸碘醇酯
[0051]EDCI:鈦酸四丁酯：甲基丙烯酸：碘佛醇比例為1.2:0.5 :1 :1，