合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明一般地涉及合成化合物的方法，例如合成6-(5-乙氧基庚-1-基）雙環(huán) [3. 3. 0]辛燒_3_酮或6- (5-甲氧基-1-基）雙環(huán)[3. 3. 0]辛燒_3_酮的方法。
【背景技術】
[0002] 化合物6- (5-乙氧基庚-1-基）雙環(huán)[3. 3. 0]辛烷-3-酮（也稱為乙氧基庚基雙 環(huán)辛酮或ETHOCYN4 )是滲透到真皮中的非留體化合物。CY0CT0L?或6-(5-甲氧基 庚-1-基）雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-酮是類似的化合物。這些化合物競爭性地抑制來自皮膚 組織的成纖維細胞中的細胞間二氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT)受體結(jié)合，并且已被 研究用于治療DHT介導的醫(yī)學疾病，例如尋常痤瘡（acnevulgaris)、多毛癥、雄激素性脫 發(fā)和瘢痕疙瘩疤痕（keloidscar)。
[0003] 由于例如化合物的具有包括4個手性中心的雙環(huán)結(jié)構(gòu)，6_(5_乙氧基庚-1-基）雙 環(huán)[3.3.0]辛烷-3-酮的合成很復雜。所述合成包括多個反應，其中一些反應是昂貴或危 險的。反應之一包括使用醚化重氮甲烷進行擴環(huán)反應，而醚化重氮甲烷由DIAZALD# (N-甲基-N-亞硝基-對甲苯磺酰胺）和乙醇中的氫氧化鉀產(chǎn)生。由于反應具有爆炸的可 能性，因此重氮甲烷反應是高毒性且危險的。合成6-(5-乙氧基庚-1-基）雙環(huán)[3. 3. 0]辛 烷-3-酮和衍生物的方法在Kasha等的美國專利4, 689, 349中進行了描述。合成6-(5-乙 氧基庚-1-基）雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-酮的衍生物（6-(5-甲氧基庚-1-基）雙環(huán)[3.3.0] 辛燒 _3_ 酮或CY0CT0L?)的方法也在Mulzer等，"Stereocontrolledsynthesisofall eightstereoisomersoftheputativeanti-androgencyoctol，'，Tetrahedron60: 9599-9614(2004)中進行了推定性描述。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 公開了由3-(5-乙氧基庚-1-基）環(huán)戊烯或其他原料合成化合物（例如6-(5-乙 氧基庚-1-基）雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-酮或甲氧基庚基雙環(huán)辛酮）的方法。這樣的方法包 括使3-(5_乙氧基庚-1-基）環(huán)戊烯與二氯乙烯酮反應以形成包含7,7_二氯-4-(5-乙 氧基庚-1-基）雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-酮和6,6_二氯-4-(5-乙氧基庚-1-基）雙環(huán) [3. 2. 0]庚烷-7-酮的第一混合物。使第一混合物與乙酸和鋅反應以形成包含4-(5_乙氧基 庚-1-基）雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-6-酮和4-(5-乙氧基庚-1-基）雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-7-酮 的第二混合物。使第二混合物與三甲基碘化锍（trimethylsulfoniumiodide)反應以形成 包含2-(5-乙氧基庚-1-基）螺[雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-6, 2' -環(huán)氧乙烷]的第三混合物。 使第三混合物與碘化鋰反應以形成6-(5-乙氧基庚-1-基）雙環(huán)[3. 3. 0]辛烷-3-酮。
[0005] 附圖簡述
[0006] 圖1示出了由2-甲基_1，3_環(huán)己二酮合成3_(5_乙氧基庚-1-基）環(huán)戊烯；以及
[0007] 圖2示出了根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案由3_(5_乙氧基庚-1-基）環(huán)戊烯合成 6_ (5_乙氧基庚-1-基）雙環(huán)[3. 3. 0]辛燒_3_酬。
【具體實施方式】
[0008] 公開了合成6-(5-乙氧基庚-1-基）雙環(huán)[3. 3.0]辛烷-3-酮的方法。本發(fā)明的 方法提供了更加安全且較為便宜的產(chǎn)生6-(5_乙氧基庚-1-基）雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-酮 的方式。通過本發(fā)明方法合成的6-(5_乙氧基庚-1-基）雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-酮可以以 良好的產(chǎn)率產(chǎn)生并且具有適于在組合物中使用的純度，所述組合物例如藥物組合物或化妝 品組合物。
[0009] 本文中使用的術語"包含"、"包括"、"含有"、"以...為特征"及其語法等同形式是 包括式或開放式術語，其不排除另外的未記載要素或方法步驟，但是也包括更具限制性的 術語"由...組成"和"基本由...組成"及其語法等同形式。關于材料、結(jié)構(gòu)、特征或方法 作用時，本文中使用的術語"可以/可"指考慮將其用于實施本發(fā)明的實施方案并且這樣的 術語優(yōu)先于更具限制性的術語"是"而被使用以避免任何暗示：應或必須排除可與其組合使 用的其他相容性材料、結(jié)構(gòu)、特征和方法。
[0010] 可按照圖1和2中所述合成化合物6-(5_乙氧基庚-1-基）雙環(huán)[3.3.0]辛 烷-3-酮。圖1描述了由2-甲基-1，3-環(huán)己二酮合成3- (5-乙氧基庚-1-基）環(huán)戊烯（化 合物IX)。圖2描述了由化合物IX合成6-(5-乙氧基庚-1-基）雙環(huán)[3. 3.0]辛烷-3-酮。
[0011] 如圖1的反應1和2中所示，可使2-甲基-1，3-環(huán)己二酮與氫氧化鈉和硼氫化鈉 在水中反應，產(chǎn)生5-羥基庚酸（化合物IIA)和內(nèi)酯（化合物IIB)，產(chǎn)率為約85%至約 105%。除非另有指出或上下文另有說明，否則本文中使用的所有百分比和比例均是以總組 合物的重量計。2-甲基-1，3-環(huán)己二酮可購自化學品供應公司，例如購自Sigma-Aldrich Co.(StLouis，M0)。反應1中的水解作用以高產(chǎn)率產(chǎn)生化合物I酮酸?；衔颕的硼氫化 鈉還原以及隨后的酸淬滅產(chǎn)生化合物IIA和化合物IIB的混合物，其中化合物IIB是主要 形式?；衔颕的羰基可被硼氫化鈉還原，產(chǎn)生在化合物IIA的C-5位和化合物IIB的C-6 位的R和S對映體的外消旋混合物。
[0012] 如反應3中所示，可使化合物IIA和IIB與原甲酸三乙酯（triethyl orthoformate，TE0F)、乙醇和硫酸催化劑反應以產(chǎn)生5-乙氧基-庚酸乙酯（化合物III)。 化合物IIA和IIB分別與指定的試劑反應以形成相同的產(chǎn)物，化合物III。化合物III可 以以約50%至約80%的產(chǎn)率產(chǎn)生。在進行另外的反應之前，可例如通過蒸餾來純化化合物 III。
[0013] 如反應4中所示，可使化合物III與氫化錯鋰（lithiumaluminumhydride，LAH) 在四氫咲喃（tetrahydrofuran，THF)中反應以產(chǎn)生5-乙氧基庚醇（化合物IV)。化合物 IV可以以約90%至約99%的產(chǎn)率產(chǎn)生?？稍诩s-50°C至約室溫（約20°C至約25°C)的 溫度下進行該反應。為了控制該反應，在一些實施方案中，在室溫下進行該反應。如反應 5中所示，可使化合物IV與甲磺酰氯（MsCl)和吡啶在二甲基甲酰胺（DMF)中反應以產(chǎn)生 1-氯-5-乙氧基庚烷（化合物V)，產(chǎn)率為約75 %至約95%。
[0014] 如反應6至8中所示，可使化合物V與金屬鎂反應以形成格氏鹽（Grignard salt) 5-乙氧基庚基氯化鎂（化合物VI)，使其與四氯合銅酸二鋰（dilithium tetrachlorocuprate)反應以形成二裡代銅酸鹽復合物（dilithiocupratecomplex)?？?使二鋰代銅酸鹽復合物與3-氯環(huán)戊烯（化合物VIII)偶聯(lián)以形成3-(5-乙氧基庚-1-基） 環(huán)戊烯（化合物IX)，產(chǎn)率為約55%至約85%。如反應6和7中所示，化合物VIII可由環(huán) 戊烯（化合物VII)合成，而環(huán)戊烯可由二環(huán)戊二烯合成。二環(huán)戊二烯可購自化學品供應公 司，例如購自Sigma-AldrichCo.(StLouis，MO)。對二環(huán)戊二稀進行熱裂解和蒸餾產(chǎn)生單 體環(huán)戊二烯，將其用鹽酸處理以得到化合物VIII。
[0015] 在進行至下一反應之前，可處理（workup)、純化并分離反應1至8中所產(chǎn)生的化 合物I至IX中的每一種?？赏ㄟ^常規(guī)技術處理、純化和分離化合物I至IX，在本文中不對 其進行詳細描述。在一些實施方案中，可通過Kasha等的美國專利4, 689, 349中所述的方 法合成化合物I至IX。
[0016] 參考圖2,如反應9中所示，可使化合物IX與二氯乙烯酮反應。二氯乙烯酮由三氯 乙酰氯和鋅原位生成。向化合物IX環(huán)加成二氯乙稀酮產(chǎn)生外和內(nèi)7, 7-二氯-4-(5-乙氧 基庚-1-基）雙環(huán)[3.2.0]庚烷-6-酮以及外和內(nèi)6,6-二氯-4-(5-乙氧基庚-1-基）雙 環(huán)[3. 2. 0]庚烷-7-酮的混合物，在本文中將該混合物統(tǒng)稱為化合物X。反應9以基本類似 的量產(chǎn)生化合物X的兩種異構(gòu)體。為了產(chǎn)生化合物X，可將化合物IX溶解于有機溶劑（例 如乙醚）中。然而，也可使用其他有機溶劑，例如二甲基亞砜（DMS0)、二甲基甲酰胺（DMF)、 乙腈、四氫呋喃以及任何類似的溶劑?？上蚧衔颕X的溶液添加鋅粉。對于每摩爾當量的 化合物IX，反應9中可使用約1.0摩爾當量至約3.0摩爾當量的鋅粉，例如約1.4摩爾當 量至約1.8摩爾當量。在某些實施方案中，每摩爾當量的化合物IX可使用約1.6摩爾當量 的鋅粉。可將鋅粉與化合物IX之溶液的混合物加熱至剛好低于有機溶劑回流溫度的溫度。 可將三氯乙酰氯用有機溶劑（例如乙醚）稀釋，并將三氯乙酰氯溶液緩慢添加至鋅粉與化 合物IX之溶液的混合物。然而，也可使用其他有機溶劑。對于每摩爾當量的化合物IX，反 應9中可使用約1. 0摩爾當量至約3. 0當量（例如約1. 2摩爾當量至約1. 6摩爾當量）的 三氯乙酰氯。在某些實施方案中，每摩爾當量的化合物IX使用約1.4摩爾當量的三氯乙酰 氯。在添加期間，反應混合物可開始劇烈回流?？稍诩s1小時至約2小時的時間段內(nèi)將三 氯乙酰氯溶液添加至鋅粉與化合物IX之溶液的混合物。在添加三氯乙酰氯溶液之后，可在 回流下將反應混合物攪拌足以使反應進行完全的時間量，例如約10分鐘至約60分鐘。然 后，可將反應混合物冷卻、過濾、進行至少一次液：液萃取、干燥、過濾、濃縮并純化以產(chǎn)生作 為無色油狀物的化合物X。例如，可將反應混合物冷卻至室溫并通過硅藻土（例如可以以商 品名CEUTE'R獲得的硅藻土）過濾。可將濾餅用有機溶劑（例如乙醚）清洗。然而，也 可使用其他有機溶劑。將有機溶劑層合并并用例如水洗滌