HMG-CoA還原酶抑制劑及其中間體的制備方法
【專利說明】
[0001] 本申請(qǐng)要求2010年7月1日提交的韓國(guó)專利申請(qǐng)10-2010-0063604的優(yōu)先權(quán)；本 申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)日為2011年6月30日的中國(guó)專利申請(qǐng)No. 201180032793X的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及用新的中間體制備HMG-CoA還原酶抑制劑的方法。本發(fā)明還涉及新的 中間體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 已知HMG-CoA還原酶抑制劑如瑞舒伐他汀鈣、氟伐他汀鈉、匹伐他汀鈣是用于降 低LDL-膽固醇和甘油三酯水平的藥物（例如，EP0521471、US5354772、EP0304063等）。瑞 舒伐他汀鈣的化學(xué)名稱為E-7-[2-(N-甲基-N-甲磺?；被?4-(4_氟苯基）-6_異丙 基-嘧啶-5-基]_(3R，5S)_3, 5-二羥庚-6-烯酸1/2鈣鹽。氟伐他汀鈉的化學(xué)名稱為 (3R，5S，6E)-7-[3-(4-氟苯基）-1-異丙基-1H-吲哚-2-基]-3, 5-二羥庚-6-烯酸鈉鹽。 匹伐他汀鈣的化學(xué)名稱為（3R，5S，6E) -7- [2-環(huán)丙基-4- (4-氟苯基）喹啉-3-基]-3, 5-二 羥庚-6-烯酸1/2鈣鹽。它們分別具有以下式la(瑞舒伐他汀鈣）、式lb(氟伐他汀鈉）和 式lc(匹伐他汀鈣）的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
[0004] 〈式la>
[0005]
[0006] 〈式lb>
[0007]
[0008] 〈式lc>
[0009]
[0010] 例如，EP0521471公開了一種制備瑞舒伐他汀或其鹽的方法。EP0521471描述的方 法涉及通過維蒂希（Wittig)反應(yīng)制備含酯鍵的化合物，并在還原條件下采用極低溫制備 含二羥基的中間體。并且該方法涉及通過水解含二羥基的中間體制備瑞舒伐他汀鈉鹽，將 鈉鹽轉(zhuǎn)化成其鈣鹽。在該方法中，含酯鍵的化合物和含二羥基的中間體均為液體形式，需要 用硅膠柱色譜純化以除去反應(yīng)中產(chǎn)生雜質(zhì)，使該方法不適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。因?yàn)橛糜?制備含二羥基的中間體的還原反應(yīng)應(yīng)該在極低溫度下進(jìn)行且還需要用易爆和有毒性的二 乙基甲氧基硼烷和硼氫化鈉，所以很難將該方法應(yīng)用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0011] 作為制備瑞舒伐他汀鈣的改進(jìn)方法，W02000/049014公開了一種涉及經(jīng)霍納 爾-埃蒙斯（Horner-Emmons)反應(yīng)制備含叔丁酯鍵的化合物的方法；在酸性條件下脫保 護(hù)所述保護(hù)基以獲得含二醇的中間體；在堿性條件下水解中間體以獲得瑞舒伐他汀鈉 鹽；通過轉(zhuǎn)化為瑞舒伐他汀甲基胺鹽來純化鈉鹽，隨后過濾，轉(zhuǎn)化為瑞舒伐他汀鈣。并且， TO2008/044243公開了用具有烷基取代的胺基（aminemoiety)的含酰胺鍵化合物代替含 叔丁酯鍵的化合物，制備瑞舒伐他汀鈣的方法。
[0012] 同時(shí)，W02005/042522公開了一種從含酯鍵化合物經(jīng)含內(nèi)酯環(huán)的中間體制備瑞舒 伐他汀鈣的方法。然而，根據(jù)W02005/042522，為了從含酯鍵的化合物制備含內(nèi)酯環(huán)的中間 體，該方法需要（1)酸性條件下水解以脫保護(hù)羥基保護(hù)基，（2)堿性條件下（例如用氫氧化 鈉）進(jìn)行再水解以水解酯鍵，以及（3)用嚴(yán)格的條件（即在105°C)在酸性條件下環(huán)化。因 此，為了制備含內(nèi)酯環(huán)的中間體，需要進(jìn)行多個(gè)步驟，包括嚴(yán)格條件下的環(huán)化，使該方法不 適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 技術(shù)問題
[0014] 本發(fā)明提供一種用具有私-N-O-Ri基團(tuán)（moiety)的含酰胺鍵的新化合物作為關(guān)鍵 中間體，在溫和條件下制備HMG-CoA還原酶抑制劑如瑞舒伐他汀鈣、氟伐他汀鈉和匹伐他 汀鈣的改進(jìn)方法。
[0015] 因此，本發(fā)明的目的是提供一種用新的關(guān)鍵中間體制備HMG-CoA還原酶抑制劑的 改進(jìn)方法。
[0016] 本發(fā)明的另一目的是提供新的關(guān)鍵中間體及其制備方法。
[0017] 本發(fā)明的又一目的是提供一種用于制備關(guān)鍵中間體的新中間體。
[0018] 本發(fā)明的又一目的是提供由用于制備HMG-CoA還原酶抑制劑的新關(guān)鍵中間體得 到的新中間體。
[0019] 技術(shù)方案
[0020] 本發(fā)明的一個(gè)方面提供一種制備式1化合物的方法，其包括將式4的化合物轉(zhuǎn)化 為式1的化合物：
[0021] 〈式 1>
勺.
[0022]
[0023] 〈式4>
[0024]
[0025] 其中，
[0026] M為堿金屬或堿土金屬，
[0027] 札和R2獨(dú)立地為C「C5烷基或芳基，
[0028] PJPP2獨(dú)立地為醇保護(hù)基；SPJPP2相互環(huán)化以形成以下1，3_二醇保護(hù)基中的 任意一種；
[0029]
[0030] 其中馬和R1Q獨(dú)立地為C。烷基，或R9和Ri。相互環(huán)化以形成戊烷環(huán)、己烷環(huán)或 庚烷環(huán)；Z為氧或硫；Ph為苯基，
[0031] Het為
[0032]
[0033] 本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供一種式4的化合物：
[0034] 〈式4>
[0035]
[0036] 其中，HP^PjPHet如上述所定義。
[0037] 本發(fā)明的又一個(gè)方面是提供一種制備式4化合物的方法，其包括將式2的化合物 與式3的化合物進(jìn)行反應(yīng)：
[0038] 〈式 2>
[0039] Het-R
[0040] 〈式 3>
[0041 ]
[0042] 其中，
[0043] UPpPjPHet如上述所定義。
[0044] R為-CH0、-CH2P(R4) 3Br、-CH2P0 (R4) 2或-CH2S02R5，其中化為C「C6烷基、C「C6烷氧 基或芳基，R5為以下基團(tuán)中的一種：
[0045]
[0046] 其中，1?6為C「C6烷基、芳基、芳基-C「C6烷基或(：3_(：6環(huán)烷基；R7為氫、C「C6烷基、 芳基、芳基烷基、鹵素、三氟甲基或硝基；Rs為氫、C烷基、C 烷氧基、鹵素取代 的Q-Q；烷基或者鹵素單或二取代的C^(^烷氧基；X為氧、氮或硫；
[0047] R3為-CH0或-CH2S02R5，其中1?5如上述所定義。
[0048] 本發(fā)明的又個(gè)一方面提供用于制備式4化合物的式3化合物：
[0049] 〈式 3>
[0050]
[0051] 其中，&、R2、PJPP2如上述所定義，且R3為_CH2S02R5，其中馬如上述所定義。
[0052] 本發(fā)明的又一個(gè)方面提供由式4化合物得到的式6化合物，其中式4化合物用于 制備HMG-CoA還原酶抑制劑：
[0053] 〈式 6>
[0054]
[0055] 其中，&、私和Het如上述所定義。
[0056] 有益效果
[0057] 本發(fā)明最新發(fā)現(xiàn)，用具有私-N-O-Ri基團(tuán)的含酰胺鍵的新化合物作為關(guān)鍵中間體， 可在溫和條件下制備HMG-CoA還原酶抑制劑如瑞舒伐他汀鈣、氟伐他汀鈉和匹伐他汀鈣。
[0058] 在一實(shí)施方案中，通過將式4的化合物與酸反應(yīng)，可同時(shí)進(jìn)行二醇保護(hù)基（如縮 酮）的脫保護(hù)和酰胺鍵的水解。即，由于可通過同時(shí)脫保護(hù)和水解的一步反應(yīng)制備式5的 化合物，本發(fā)明方法能避免可由酸性條件下脫保護(hù)和堿性條件下水解發(fā)生的任何雜質(zhì)的形 成；還能減少其反應(yīng)步驟。進(jìn)一步地，通過一步反應(yīng)制備式5化合物的反應(yīng)步驟可在溫和條 件下進(jìn)行，即50-60°C，并且其產(chǎn)品容易分離，如采用萃取，這使本發(fā)明的方法適于大規(guī)模工 業(yè)化生產(chǎn)。
[0059] 此外，最新發(fā)現(xiàn)式4的反式化合物可通過式2化合物和式3化合物的反應(yīng)選擇性 制備。因此在依次進(jìn)行式4化合物的脫保護(hù)和水解時(shí)，可實(shí)現(xiàn)所得中間體（如式6化合物） 和產(chǎn)品（即HMG-CoA還原酶抑制劑如瑞舒伐他汀鈣、氟伐他汀鈉和匹伐他汀鈣）的很高的 立體選擇性。
【具體實(shí)施方式】
[0060] 本發(fā)明提供一種制備式1的化合物的方法，其包括將式4的化合物轉(zhuǎn)化為式1的 化合物：
[0061] 〈式 1>
[0062]
[0063]〈式 4>
[0064]
[0065] 其中，
[0066] M為堿金屬或堿土金屬，
[0067] 札和R2獨(dú)立地為C「C5烷基或芳基，
[0068] PJPP2獨(dú)立地為醇保護(hù)基；SPJPP2相互環(huán)化以形成以下1，3_二醇保護(hù)基中的 任意一種：
[0069]
[0070] 其中，馬和R1Q獨(dú)立地為C「Ci。烷基，或R9和Ri。相互環(huán)化以形成戊烷環(huán)、己烷環(huán)或 庚燒環(huán)；Z為氧或硫；Ph為苯基；
[0071] Het為
[0072]
[0073] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法可包括從式4的化合物獲得式5的化合物，隨后將 式5的化合物轉(zhuǎn)化為式1的化合物，如以下反應(yīng)流程1所示。
[0074]〈反應(yīng)流程1>
[0075]
[0076] 在以上反應(yīng)流程1中，M、札、R2、PpPjPHet如上述所定義。優(yōu)選地，Het為
[0077]
[0078] 本發(fā)明的方法可包括將式4的化合物與酸反應(yīng)以獲得式5的化合物；以及將式5 的化合物與堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物反應(yīng)以獲得式1的化合物：
[0079] 〈式 5>
[0080]
[0081] 其中，Het如上述所定義。
[0082] 在制備式5的化合物的方法中，所述酸可選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸、 磺酸及其混合物；優(yōu)選為無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸或硝酸；更優(yōu)選為硫酸。盡管所用酸的 用量取決于酸的種類，酸的用量相對(duì)于1當(dāng)量的式4化合物，可為0. 5-2. 0當(dāng)量。由于可通 過同時(shí)脫保護(hù)和水解的一步反應(yīng)制備式5的化合物，本發(fā)明的方法能避免可由酸性條件下 脫保護(hù)和堿性條件下水解發(fā)生的任何雜質(zhì)的形成；還能減少其反應(yīng)步驟。進(jìn)一步地，反應(yīng) 可在0-80°C進(jìn)行，優(yōu)選40-70°C，更優(yōu)選50-60°C。因此，本發(fā)明的方法可在溫和條件下實(shí) 施，其非常適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。該反應(yīng)可在溶劑存在下進(jìn)行，所述溶劑選自水、(^-(^醇 (如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等）、四氫呋喃、乙腈和其混合物；優(yōu)選乙腈存在下進(jìn)行。
[0083] 由式4化合物與酸的反應(yīng)產(chǎn)生的式5化合物可根據(jù)萃取方法使用有機(jī)溶劑如乙酸 乙酯很容易地分離。如必要，可進(jìn)一步實(shí)施用反溶劑的分離方法。例如，該分離方法可通過 用(^-(： 5醇（例如，甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇）沉淀產(chǎn)品而進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，可使用 異丙醇。盡管所用反溶劑的量沒有特別限制，所用反溶劑可為例如式5化合物重量的2-20 倍，優(yōu)選3-8倍。分離方法可在0-60 °C，優(yōu)選在20-30 °C，更優(yōu)選在室溫（約25°C)實(shí)施。
[0084] 式5的化合物與堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物的反應(yīng)可優(yōu)選在水介質(zhì)中 進(jìn)行，例如在水中。因此，本發(fā)明的方法可減少由于使用有機(jī)溶劑產(chǎn)生的任何環(huán)境污染。堿 金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物的用量相對(duì)于1當(dāng)量式5化合物，可為1. 0-1. 5當(dāng)量。并 且，反應(yīng)可在20-60°C進(jìn)行，優(yōu)選在20-30°C，更優(yōu)選在室溫（約25°C)進(jìn)行。所得式1的化 合物可根據(jù)常規(guī)方法分離，例如減壓過濾。
[0085] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法可包括依次進(jìn)行脫保護(hù)和水解反應(yīng)， 如以下反應(yīng)流程2所示：
[0086] 〈反應(yīng)流程2 >
[0087]
[0088] 在以上反應(yīng)流程2中，M、札、R2、PpPjPHet如上述所定義。
[0089] S卩，本發(fā)明方法可包括將式4的化合物與酸反應(yīng)以獲得式6的化合物，并水解式6 的化合物：
[0090] 〈式 6>
[0091]
[0092] 其中，R!、R2和Het5口上還所疋乂。
[0093] 式6的化合物是新化合物。因此，本發(fā)明的保護(hù)范圍包括式6的化合物。在一個(gè) 實(shí)施方式中，式6化合物為以下的式6a化合物：
[0094] 〈式 6a>
[0095]
[0096] 其中，Het如上述所定義。
[0097] 在式6化合物的制備方法（即脫保護(hù)方法）中，所述酸可選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝 酸、乙酸、甲酸、磺酸及其混合物；優(yōu)選為無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸或硝酸；更優(yōu)選為鹽酸。 所用酸的量可為催化的量。典型地，酸的用量相對(duì)于1當(dāng)量式4化合物，可為0. 005-0. 2當(dāng) 量，但并不限于此。且，反應(yīng)可在20-80°C進(jìn)行，優(yōu)選30-50°C，更優(yōu)選約40°C。因此，由于 本發(fā)明方法可在溫和條件下實(shí)施，其非常適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。該反應(yīng)可在溶劑存在下 進(jìn)行，所述溶劑選自水、(；-(；。醇（例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等）、乙腈、四氫呋喃和其混 合物；優(yōu)選在乙腈存在下進(jìn)行。式4化合物與酸的反應(yīng)產(chǎn)生的式6化合物可通過萃取和干 燥容易地分離?？墒褂糜袡C(jī)溶劑如二氯甲烷或乙酸乙酯進(jìn)行萃取?？筛鶕?jù)常規(guī)方法進(jìn)行干 燥，例如，減壓干燥。如有必要，在進(jìn)行萃取之前，根據(jù)常規(guī)方法將反應(yīng)混合物濃縮，例如，減 壓濃縮。
[0098] 通過將式6的化合物與堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物反應(yīng)，進(jìn)行式6化合 物的水解。在一個(gè)實(shí)施方案中，水解可包括通過將式6的化合物與堿金屬氫氧化物反應(yīng)，獲 得堿金屬鹽形式的產(chǎn)品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，水解可包括通過將式6的化合物與堿土金 屬氫氧化物反應(yīng)，獲得堿土金屬鹽形式的產(chǎn)品。
[0099] 如有必要，式6的化合物水解之后，本發(fā)明方法進(jìn)一步包括形成胺鹽；然后形成堿 金屬鹽或堿土金屬鹽。例如，如以下反應(yīng)流程3所示，將由式4化合物產(chǎn)生的式6化合物進(jìn) 行水解之后，本發(fā)明方法進(jìn)一步包括（i)將式6化合物的水解產(chǎn)物與胺反應(yīng)（例如二異丙 胺