4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體地，本發(fā)明涉及4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-7-甲 氧基-6-(3-嗎啉丙氧基）喹唑啉（吉非替尼I)的制備方法。
【背景技術】
[0002] 吉非替尼（I)，英文名稱為Gefitinib ;商品名稱為易瑞沙，Iressa ;化學名稱為 4_ (3-氯-4-氟苯基胺基）-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基）喹唑啉，是由英國Astra Zeneca 公司研發(fā)的世界上首個針對表皮生長因子受體（EGFR)酪氨酸激酶的可以口服的小分子抑 制劑，具有抗增殖活性如抗腫瘤活性，目前臨床主要用于非小細胞肺癌的治療。2002年首次 于日本上市，2003年獲美國FDA批準，2005年經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準正式在中國 上市，現(xiàn)已在超過30個國家獲準上市。研究結(jié)果證明，吉非替尼（I)能選擇性地阻斷表皮 生長因子受體酪氨酸激酶，從而有效地切斷表皮生長因子受體向細胞內(nèi)發(fā)出信號，可以使 一些肺癌患者的腫瘤顯著縮小，癌癥癥狀明顯緩解，這將有望為既往化學治療失敗的局部 晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者帶來新希望。
[0003]
[0004] 目前，本領域主要有以下幾種制備吉非替尼的方法：
[0005] 方法一：阿斯利康公司報道的吉非替尼合成方法（US5770599)，其合成路線如下：
[0006]
[0007] 該路線以6, 7-二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮為原料，用甲磺酸和L-蛋氨酸選擇性 脫甲基得到6-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮，在酚羥基上乙酰化后，再經(jīng)氯代 得到關鍵中間體4-氯喹唑啉。隨后其發(fā)生苯胺化、脫乙酰基化，最后通過嗎啉丙基醚化得 到目標產(chǎn)物吉非替尼（I)。但是這種方法存在很多弊端。如選擇性脫甲基不僅收率很低，而 且要使用大量不易回收的甲磺酸和L-蛋氨酸，對環(huán)境污染大。此外該線性路線不僅步驟較 長，且總收率很低，特別是一些關鍵中間體需通過柱層析進行分離。如最后一步醚化，存在 著N-烷基化副反應，必須通過柱層析才能將產(chǎn)物分離，這都極大地限制了其工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 方法二：阿斯利康制藥（英國）有限公司的Gilday在專利W0 2004024703報道了 新的合成路線，如下式表述：
[0010] 該路線從3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為起始原料，先將醛基轉(zhuǎn)化為氰基，再經(jīng)過醚 化、硝化、還原、水解、環(huán)化和氯代，最后經(jīng)苯胺化得到目標產(chǎn)物。該方法雖然克服了專利 W09633980路線的許多弊端，但是步驟很長，某些步驟收率很低，導致生產(chǎn)成本相對較高。
[0011] 方法三：阿斯利康制藥（英國）有限公司的Gilday等人在W02005023783報道了 一種利用Dimroth重排反應來合成吉非替尼（I)的新方法：
[0012]
[0013]但是這種方法也存在著缺陷：如最后一步重排過程需要長時間在很高的溫度下進 行，在此高溫下，原料脒很容易分解導致收率下降。該路線也未有對目標產(chǎn)物進行進一步的 提純。
[0014]方法四：吉民等人在專利CN101148439B中提到以下合成路線：
[0016] 該路線以3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)烴基化、硝基化、還原、成環(huán)、氯 代和3-氯-4-氟苯胺氨解生成吉非替尼。該路線較短，但需要用到大量有機溶劑，環(huán)境污 染較大，總收率也偏低（〈40% )。
[0017] 方法五：文獻CN1733738中以3,4_二甲氧基苯甲酸為原料合成吉非替尼，路線如 下式：
[0018]
[0019] 該合成路線以3,4_二甲氧基苯甲酸為原料，經(jīng)過硝化、脫甲基、還原、環(huán)化、氯代、 引入鹵代芳香胺和烷基側(cè)鏈后得到目標產(chǎn)物。該方法雖然以簡單的3,4_二甲氧基苯甲酸 為起始原料，但存在以下兩點不足之處：（1)該方法在脫去甲基后未對羥基進行保護，由于 羥基是活性基團，致使還原、環(huán)化、氯代等步驟副反應多，產(chǎn)率低。（2)該合成路線第四步反 應，2-氨基-4-甲氧基-5-羥基苯甲酸直接與甲酰胺反應構(gòu)建4-羰基喹啉母體環(huán)，該步驟 副產(chǎn)物多，產(chǎn)率低。
[0020] 綜上所述，本領域尚缺乏一種合成路線短、成本低廉、環(huán)境友好、反應步驟短、操作 簡單、收率高、產(chǎn)物純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)的吉非替尼制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0021] 本發(fā)明提供了一種合成路線短、成本低廉、環(huán)境友好、反應步驟短、操作簡單、收率 高、產(chǎn)物純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)的吉非替尼制備方法。
[0022] 本發(fā)明的第一方面，提供了一種如下式IV所示的化合物：
[0023]
[0024] 本發(fā)明的第二方面，提供了一種式IV化合物的制備方法，所述方法包括步驟：
[0025]
[0026] (3)在惰性溶劑中，在催化劑存在下，用式III化合物與甲酸銨肟反應，得到式IV 化合物。
[0027] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（3)中，所述的催化劑選自下組：三甲基鋁，三正丙基 鋁，三辛基鋁，三異丁基鋁，三乙基鋁，鈦酸四丁酯，硫酸鋁，三甲基鋁硅烷；優(yōu)選為三甲基 錯。
[0028] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（3)中，所述的惰性溶劑選自下組：二氯甲烷、二氯 乙烷、四氯化碳、四氫呋喃、石油醚，或其組合。
[0029] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（3)中，所述的反應溫度為30-50°C。
[0030] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（3)中，所述的反應在惰性氣體氣氛下進行。
[0031] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（3)中，所述的式III化合物與甲酸銨肟的摩爾比為 1:0. 8-1. 2〇
[0032] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（3)中，所述的式III化合物與催化劑的摩爾比為 1:1-2〇
[0033] 在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括步驟：
[0034]
[0035] (2)在惰性溶劑中，在縛酸劑存在下，用式II化合物與N-(3_氯丙基）嗎啉反應， 得到式III化合物；其中，所述的縛酸劑選自下組：無水碳酸鈉、三乙胺、乙二胺、吡啶。
[0036] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（2)中，所述的式II化合物與N-(3_氯丙基）嗎啉 的加料比例為1:0. 5-3,優(yōu)選為1:0. 8-1.5。
[0037] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（2)中，所述的惰性溶劑選自下組：DMF、乙腈、六甲 基磷酰胺、甲醇、四甲基乙二胺、二氧六環(huán)、甲酰胺，或其組合。
[0038] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（2)中，所述的反應溫度為50°C _120°C。
[0039] 在另一優(yōu)選例中，所述的方法還包括步驟：
[0040]
[0041] (1. 1)在惰性溶劑中，用3-羥基-4-甲氧基苯甲醛進行氧化反應，得到3-羥 基-4-甲氧基苯甲酸；
[0042] (1. 2)在惰性溶劑中，用3-羥基-4-甲氧基苯甲酸與甲醇反應，得到式II化合物。
[0043] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（1.1)中，所述的氧化反應是用所述的3-羥 基-4-甲氧基苯甲醛與選自下組的氧化試劑進行反應：雙氧水、過氧乙酸、重鉻酸鈉、鉻酸、 硝酸、高錳酸鉀、過硫酸銨。
[0044] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（1. 1)中，所述的惰性溶劑選自下組：甲酸、冰醋酸， 或其組合。
[0045] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（1. 1)中，所述的反應溫度為0°C-25°C。
[0046] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（1. 1)中，所述的3-羥基-4-甲氧基苯甲醛、惰性溶 劑和氧化試劑的摩爾比為1 :1~8 :2~4。
[0047] 在另一優(yōu)選例中，當所述步驟（1.1)結(jié)束后，分離所述產(chǎn)物3-羥基-4-甲氧基苯 甲酸，用于步驟（1.2)。
[0048] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（1. 1)中，所述的惰性溶劑用量為1~8當量，優(yōu)選 為3~5當量（即惰性溶劑與3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的摩爾比為1~8 :1，優(yōu)選為3~ 5 ：1) 〇
[0049] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（1. 2)中，所述的反應在濃硫酸存在下進行。
[0050] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（1. 2)中，所述的濃硫酸的用量為0.5-1. 5當量，按 步驟（1. 1)中3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的用量計。
[0051] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（1. 2)中，所述的惰性溶劑選自下組：甲醇、乙醇、異 丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯，或其組合。
[0052] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（1. 2)中