一種咪唑類稠環(huán)化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含氮稠環(huán)類化合物的合成方法，更特別地涉及一種咪唑類稠環(huán)化 合物的合成方法，屬于有機(jī)合成尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在藥物化學(xué)領(lǐng)域，咪唑類結(jié)構(gòu)存在于眾多的藥物活性分子之中，例如抗菌藥物、抗 腫瘤藥物、抗病毒藥物等，并且其還可用于許多功能材料的制備。
[0003] 正是由于咪唑類結(jié)構(gòu)化合物的如此重要作用，研發(fā)咪唑類化合物的制備工藝將對(duì) 制藥、材料等領(lǐng)域具有重大意義。
[0004] 隨著科技的進(jìn)步和社會(huì)的發(fā)展，大批的科學(xué)工作者投身于合成方法的研究，并由 此誕生了有關(guān)咪唑類化合物或其類似物的幾種制備工藝，例如：
[0005] HeYimiao等（"C-HcycloaminationofN-ary1-2-aminopyridinesand N-arylamidinescatalyzedbyaninsitugeneratedhypervalentiodine(III) reagent"，Chem.Commun.，2013, 49, 7352-7354)報(bào)道了一種N_ 芳基 _2_ 氨基吡啶與N_ 芳 基脒進(jìn)行C-H環(huán)胺化反應(yīng)的方法，其反應(yīng)式如下：
[0006]
[0007] LiangDongdong等（"AMetal-FreeTandemDemethylenation/C(sp2)-H CycloaminationProcessofN-Benzyl-2-aminopyridinesviaC_CandC_NBond Cleavage"，OrganicLetters, 2013, 15, 3476-3479)報(bào)道了 一種無(wú)需金屬催化的、N_ 節(jié) 基-2-氨基吡啶類化合物的環(huán)化反應(yīng)，其反應(yīng)式如下：
[0008]
[0009] 如上所述，盡管現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)了多種咪唑類化合物的合成乘法，然而僅僅采用 這些方法是難以滿足現(xiàn)有藥物、材料的合成需要，并且這些方法的底物也需要進(jìn)一步拓展 開(kāi)發(fā)，反應(yīng)工藝有待改進(jìn)。
[0010] 基于這些因素的考慮，本發(fā)明提出了一種咪唑類稠環(huán)化合物的合成方法，其采用 了新型反應(yīng)體系，整合了多元試劑的組合，拓展了反應(yīng)底物的來(lái)源，取得了良好的反應(yīng)收 率，具有實(shí)際應(yīng)用的廣泛前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0012] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（III)所示咪唑類稠環(huán)化合 物的合成方法，所述方法包括：在有機(jī)溶劑中，于催化劑、有機(jī)配體、助劑和堿存在下，下式 (I)化合物和下式（II)化合物發(fā)生反應(yīng)，從而得到所述式（III)化合物，
[0013]
[0014] 其中，&選自H、C「C6烷基或鹵素；
[0015] R2選自H、C「C6烷基、C「C6烷氧基或鹵素；
[0016] R3、化各自獨(dú)立地選自H、C 烷基、C「(：6烷氧基或鹵素；
[0017] X為鹵素。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述CfC6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述CfC6烷氧基的含義是指具有上述含義的c 烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素的含義是指鹵族元素，非限定地例如可為 F、Cl、Br或I。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為Pd(dpbpf)Cl2(l, 1'-雙（二-叔丁基 膦）二茂鐵二氯合鈀）、Pd(TFA)2(三氟乙酸鈀）、四（三苯基膦）鈀（Pd(PPh3)4)、二吡啶氯 化鈀（PdCl2(Py)2)、PdCl2(cod) (1,5-環(huán)辛二稀氯化鈀）中的任意一種，最優(yōu)選為Pd(dpbpf) Cl2〇
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)配體為下式L1-L4中的任意一種，
[0023]
[0024] 優(yōu)選為L(zhǎng)1或L2,最優(yōu)選為L(zhǎng)1。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為對(duì)甲苯磺酸銀、乙酸銀、DDTC銀鹽（二乙 基二硫代氨基甲酸銀）或三氟乙酸銀中的任意一種，最優(yōu)選為三氟乙酸銀。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯（DBU)、四甲 基乙二胺（TMEDA)、二甲氨基吡啶（DMPA)、N，N-二異丙基乙胺（DIPEA)中的任意一種，最優(yōu) 選為DMPA。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為乙醇、苯、甲苯、DMF(N，N_二甲基甲 酰胺）、DMS0(二甲基亞砜）、乙腈中的任意一種，最優(yōu)選為DMS0。
[0028] 其中，該溶劑的用量并沒(méi)有特別的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可進(jìn)行合適的選擇與確 定，例如根據(jù)方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理而進(jìn)行合適的選擇。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1-2,例如可為 1:1、1:1. 5 或 1:2。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 04-0. 08,例如可為 1:0. 04、1:0. 06 或 1:0. 08。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與有機(jī)配體的摩爾比為 1:0. 06-0. 12,例如可為 1:0. 06、1:0. 08、1:0. 1 或 1:0. 12。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0. 15-0. 25， 例如可為 1:0. 15、1:0. 2 或 1:0. 25。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:2-3,例如可為 1:2、1:2. 5 或 1:3〇
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為60-80°C，例如可為60°C、70°C或80°C。
[0035] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間為6-10小時(shí)，例如可為6小時(shí)、7小時(shí)、8小 時(shí)、9小時(shí)或10小時(shí)。
[0036] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾， 將濾液自然冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)pH值為6-7,然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，充分振蕩， 再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓蒸餾，殘留物過(guò)300-400目硅膠柱色譜進(jìn)行分 離，以體積比為1:2的丙酮和石油醚的混合液作為洗脫液，從而得到所述式（III)化合物。
[0037] 在本發(fā)明的所述合成方法中，采用的反應(yīng)物料均可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)制備得到和/或 購(gòu)買使用。
[0038] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種咪唑類稠環(huán)化合物的合成方法，所述方法通過(guò)催化 劑、有機(jī)配體、助劑、堿和有機(jī)溶劑的綜合選擇與協(xié)同，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在醫(yī) 藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和廣泛的工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 下面通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0040] 實(shí)施例1 [0041 ]
[0042] 室溫下，向反應(yīng)釜中的適量有機(jī)溶劑DMS0中，加入lOOmmol上式⑴化合物、 lOOmmo式（II)化合物、4mmol催化劑Pd(dpbpf)Cl 2、6mmol有機(jī)配體Ll、15mmol助劑三氣 乙酸銀和200mmol堿DMPA，然后升高溫度至60°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)10小時(shí)；
[0043] 反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，將濾液自然冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)pH值為6-7,然后加入飽和 碳酸氫鈉水溶液，充分振蕩，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓蒸餾，殘留物過(guò) 300-400目硅膠柱色譜進(jìn)行分離，以體積比為1:2的丙酮和石油醚的混合液作為洗脫液，從 而得到所述式（III)化合物，產(chǎn)率為98. 5%。
[0044]蟲(chóng)NMR(CDC13, 400MHz) :S8. 93(s，1H)，7. 84(d，J =7. 7Hz，1H)，7. 68(s，1H)，7. 56 (s，1H)，7. 34-7. 15(m，12H)，6. 51(t，J =6. 7Hz，1H)。
[0045] 實(shí)施例2
[0046]
[0047] 室溫下，向反應(yīng)釜中的適量有機(jī)溶劑DMS0中，加入lOOmmol上式⑴化合物、 150mmo式（II)化合物、6mmol催化劑Pd(dpbpf)Cl 2、9mmol有機(jī)配體Ll、20mmol助劑三氣 乙酸銀和250mmol堿DMPA，然后升高溫度至70°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時(shí)；
[0048] 反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，將濾液自然冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)pH值為6-7,然后加入飽和 碳酸氫鈉水溶液，充分振蕩，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓蒸餾，殘留物過(guò) 300-400目硅膠柱色譜進(jìn)行分離，以體積比為1:2的丙酮和石油醚的混合液作為洗脫液，從 而得到所述式（III)化合物，產(chǎn)率為98. 2%。
[0049] 4NMR(CDC13, 400MHz) :S8. 83(d，J= 8. 2Hz，1H)，7. 82-7. 73 (m，1H)，7. 55(d，J= 8. 2Hz，1H)，7. 38-7. 35 (m，3H)，7. 29-7. 24 (m，10H)，2. 43 (s，3H)。
[0050] 實(shí)施例3
[0051]
[0052] 室溫下，向反應(yīng)釜中的適量有機(jī)溶劑DMS0中，加入lOOmmol上式⑴化合物、 200mmo式（II)化合物、8mmol催化劑Pd(dpbpf)Cl 2、12mmol有機(jī)配體Ll、25mmol助劑三氣 乙酸銀和300mmol堿DMPA，然后升高溫度至80°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)6小時(shí)；
[0053] 反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，將濾液自然冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)pH值為6-7,然后加入飽和 碳酸氫鈉水溶液，充分振蕩，再用乙酸乙酯萃取2-3