潘生丁中間體2，6-二氯-4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-d]嘧啶的精制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化工合成領(lǐng)域，具體而言，涉及一種潘生丁中間體2,6_二氯-4,8-二 哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶的精制方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 潘生丁，別名雙嘧啶胺醇，雙嘧達(dá)莫，雙嘧達(dá)莫哌醇定，系非硝酸酯類(lèi)冠狀 動(dòng)脈擴(kuò)張劑，具有擴(kuò)張冠狀血管、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成和輕度抗凝作用，具有抗病毒的 作用。二氯化物，中文名稱(chēng)：2,6 -二氯一 4, 8 -二哌啶（5,4d)并嘧啶，英文名稱(chēng)： DICHLORO-DIPIPERIDINEH0M0PURINE，簡(jiǎn)稱(chēng)DDH，是制造潘生丁的醫(yī)藥中間體。
[0003] 目前的DDH合成工藝由于工藝粗放，副反應(yīng)較多，合成產(chǎn)物中雜質(zhì)含量大，且產(chǎn)品 的外觀色澤較差，無(wú)法滿足后續(xù)精細(xì)制藥的要求。
[0004] 有鑒于此，特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種潘生丁中間體2,6_二氯_4,8_二哌啶子基嘧啶并[5， 4-D]嘧啶的精制方法，其具有雜質(zhì)少、產(chǎn)品外觀色澤好等優(yōu)點(diǎn)。
[0006] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：
[0007] 潘生丁中間體2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶的精制方法，包括 以下步驟：
[0008] (1)于容器中加入丙酮，邊攪拌邊加入2, 4, 6, 8-四氯嘧啶并[5, 4-D]嘧啶，滴加完 成后繼續(xù)攪拌5~lOmin，得到第一溶液；
[0009] (2)配置哌啶與丙酮的混合液，在25°C~35°C條件下向所述第一溶液內(nèi)滴加所述 混合液，滴加完成后反應(yīng)15min~25min ;
[0010] (3)加堿調(diào)節(jié)pH至7~8,調(diào)節(jié)完成后繼續(xù)攪拌；
[0011] (4)加入丙酮，加完后攪拌至少5min，抽濾回收丙酮，得到濾餅，交替使用水和質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為25 %~35 %的酸液洗滌濾餅，干燥得2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D] 嘧啶。
[0012] 現(xiàn)有的合成工藝對(duì)于反應(yīng)的溫度等控制不夠精細(xì)，同時(shí)在反應(yīng)結(jié)束后直接通過(guò)減 壓抽濾回收丙酮。這種合成方式由于對(duì)反應(yīng)條件的控制不夠精細(xì)，產(chǎn)率較低。同時(shí)生產(chǎn)出 的產(chǎn)品顏色較深，說(shuō)明反應(yīng)過(guò)程中的副反應(yīng)較多，相應(yīng)的產(chǎn)生的雜質(zhì)較多。
[0013] 本技術(shù)方案中，步驟（1)和步驟（2)中完成第一階段的反應(yīng)，而步驟（3)中加堿 后，很多副反應(yīng)得到消除，并且將雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，是整個(gè)反應(yīng)的第二階段反應(yīng)。
[0014] 對(duì)濾餅交替進(jìn)行酸洗和水洗，可以對(duì)產(chǎn)品的外觀、色澤進(jìn)行改善，使產(chǎn)物呈淺土黃 色至褐色結(jié)晶狀。本技術(shù)方案對(duì)于整個(gè)反應(yīng)的溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的添加順序進(jìn)行精細(xì)控 制，使得反應(yīng)的副反應(yīng)明顯減少。
[0015] 進(jìn)一步地，還包括對(duì)干燥所得的2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶 進(jìn)行重結(jié)晶的步驟，所述重結(jié)晶的方式具體為：將2,6_二氯_4,8_二哌啶子基嘧啶并[5， 4-D]嘧啶攪拌溶解于甲苯中形成重結(jié)晶液，攪拌加熱至90°C~KKTC，壓濾結(jié)晶。
[0016] 在進(jìn)行大批量生產(chǎn)時(shí)，由于反應(yīng)量大，產(chǎn)物通常都會(huì)出現(xiàn)外觀色澤差等情況，通過(guò) 對(duì)濾餅進(jìn)行重結(jié)晶，可以使產(chǎn)品更加純凈。重結(jié)晶可以有效的降低產(chǎn)品中的雜質(zhì)含量。
[0017] 甲苯是能快速的溶解2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶，適宜用作 重結(jié)晶溶劑。需要說(shuō)明的是，也可以使用其他與甲苯物理性質(zhì)相似的溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，甲苯 在重結(jié)晶完成后還可回收使用。
[0018] 進(jìn)一步地，所述壓濾結(jié)晶通過(guò)以下方式進(jìn)行：首先用水降溫重結(jié)晶液，攪拌結(jié)晶， 當(dāng)水溫達(dá)到48°C~52°C后，使用0°C~8°C的鹽水對(duì)重結(jié)晶液降溫至重結(jié)晶液為10°C~ 15。。，離心；
[0019] 獲得的晶體用乙醇水溶液漂洗至灰色消失，晾干。
[0020] 通過(guò)控制降溫的幅度，進(jìn)行逐步降溫可以使重結(jié)晶的晶型更加規(guī)則統(tǒng)一。
[0021] 反應(yīng)物之間的物料配比對(duì)于反應(yīng)的進(jìn)行以及推動(dòng)化學(xué)平衡正向移動(dòng)至關(guān)重要。反 應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)方程式如下：
[0023] 進(jìn)一步地，所述哌啶與所述2, 4, 6, 8-四氯嘧啶并[5, 4-D]嘧啶之間的摩爾配比為 2~3 :1。當(dāng)哌啶與2, 4, 6, 8-四氯嘧啶并[5, 4-D]嘧啶之間的物料配比介于2和3之間 時(shí)，均能獲得較高的產(chǎn)率。
[0024] 進(jìn)一步地，經(jīng)發(fā)明人多次實(shí)踐總結(jié)，所述哌啶與所述2, 4, 6, 8-四氯嘧啶并 [5, 4-D]嘧啶之間的摩爾配比為2. 55 :1，并且該配比為本反應(yīng)的最佳反應(yīng)配比。
[0025] 在該物料配比條件下，本反應(yīng)的產(chǎn)率最高，且副產(chǎn)物量較少，便于產(chǎn)物的純化收 集。
[0026] 進(jìn)一步地，所述哌啶與所加的堿之間的質(zhì)量比為1~1. 5 :1。
[0027] 如前所述，在向反應(yīng)液中加堿時(shí)，能加快哌啶與2, 4, 6, 8-四氯嘧啶并[5, 4-D]嘧 啶的反應(yīng)，促使反應(yīng)向正反應(yīng)方向移動(dòng)，相應(yīng)的副反應(yīng)減少，雜質(zhì)變少。但是堿量的多少會(huì) 引起反應(yīng)體系的pH值發(fā)生變化，也會(huì)影響反應(yīng)的反應(yīng)速率。
[0028] 經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，哌啶與所述堿間的質(zhì)量比控制在1~1. 5 :1時(shí)，經(jīng)HPLC對(duì)反應(yīng)體系 進(jìn)行檢測(cè)，體系中的雜質(zhì)峰很少，說(shuō)明反應(yīng)體系中雜質(zhì)的生成量很少，也就是說(shuō)在該反應(yīng)條 件下，副反應(yīng)較少，利于獲得更高的產(chǎn)率。
[0029] 仍需注意的是，如果堿過(guò)量較多，會(huì)使得反應(yīng)體系中生成水洗和酸洗難以除去的 聚合物，不利于產(chǎn)物的純化。
[0030] 更優(yōu)選地，所述哌啶與所加的堿之間的質(zhì)量比為4 :3。
[0031] 當(dāng)哌啶與堿的質(zhì)量比為4:3時(shí)，可以將反應(yīng)體系的pH值調(diào)整至較合適水平且不會(huì) 在反應(yīng)體系中生成聚合物。
[0032] 進(jìn)一步地，所述乙醇溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%~98%。
[0033] 在滴加哌啶時(shí)，選用丙酮作為溶劑首先將哌啶與丙酮混合，然后在將其加入含 有2, 4, 6, 8-四氯嘧啶并[5, 4-D]嘧啶的丙酮溶液中，便于哌啶與2, 4, 6, 8-四氯嘧啶并 [5, 4-D]嘧啶充分接觸反應(yīng)。但同時(shí)丙酮的含量過(guò)大會(huì)造成反應(yīng)物的濃度下降，引起化學(xué)平 衡左移，影響廣品收率。
[0034] 進(jìn)一步地，步驟（2)中，所述混合液中，哌啶與丙酮的質(zhì)量比為1 :0. 5~1. 2。在 該配比條件下，反應(yīng)體系可以達(dá)到較大的收率。
[0035] 并且，經(jīng)發(fā)明人實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，更優(yōu)選地，當(dāng)哌啶與丙酮的質(zhì)量比為0. 5~1時(shí)，收率更 尚。
[0036] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：
[0037] (1)本發(fā)明提供的潘生丁中間體2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶 的精制方法合成出的廣品收率尚并且副反應(yīng)少，雜質(zhì)少易于純化。
[0038](2)經(jīng)本方法獲得的產(chǎn)品呈淺土黃色至褐色結(jié)晶，并且產(chǎn)物的溶液澄清或呈微乳 白色，相比于傳統(tǒng)合成工藝，外觀更佳。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中 的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是 全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提 下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
[0040] 試驗(yàn)例1 :
[0041] ⑴投入配量的丙酮（回收丙酮+工業(yè)丙酮）110g，再開(kāi)動(dòng)攪拌，在20~30°C加入 四氯化物20g(0. 074mol)，攪拌15分鐘。
[0042] (2)冰浴或者水浴下，在 20-30°C每次滴加哌啶（12. 9g\13. 5g\14. 2g\14. 8g\15. 4 g\16g)和對(duì)等質(zhì)量丙酮的混合液。加完后保持20-30°C反應(yīng)30分鐘。
[0043] ⑶再在20~30°C滴加堿，一般控制pH= 8~9,在30°C下攪拌30分鐘。
[0044] ⑷開(kāi)始加熱、減壓回收丙酮，控溫在31~35°C回收到反應(yīng)液呈稠厚液狀。
[0045] (5)此時(shí)停止加熱，加水至滿，攪拌30分鐘，過(guò)濾，水洗，干燥，得二氯化物（DDH)。
[0046] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1 :
[0047] 表1試驗(yàn)例1數(shù)據(jù)表
[0048]
[0049] 其中第4組實(shí)驗(yàn)失敗未獲結(jié)果，二氯即為2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5， 4-D]嘧啶，四氯即為2, 4, 6, 8-四氯嘧啶并[5, 4-D]嘧啶。二氯含量表示所得產(chǎn)物中的含 量，含量越大，說(shuō)明產(chǎn)物越純凈。
[0050] 上述試驗(yàn)中，不論2, 4, 6, 8-四氯嘧啶并[5, 4-D]嘧啶是否為同一批次的產(chǎn)品，在 不同的物料配比下，結(jié)果均出現(xiàn)收率的波動(dòng)性。并且在該試驗(yàn)條件下獲得的二氯產(chǎn)品顏色 較深，說(shuō)明在該反應(yīng)條件下副反應(yīng)較多，生成了較多的雜質(zhì)。
[0051] 試驗(yàn)例2
[0052] 驗(yàn)證在不加堿的條件下，反應(yīng)體系的收率。
[0053] 在反應(yīng)瓶中依次加入丙酮和四氯，攪拌下于0~5°C加入哌啶的丙酮溶液，反應(yīng) 40min.加水50ml，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥得黃色固體，試驗(yàn)數(shù)據(jù)如表2。
[0054] 表2試驗(yàn)例2數(shù)據(jù)表
[0055]
[0056] 其中第1組實(shí)驗(yàn)失敗未獲結(jié)果。
[0057] 從試驗(yàn)2中數(shù)據(jù)可獲知，在不加堿的情況下，二氯產(chǎn)率極低，說(shuō)明加堿調(diào)節(jié)pH值可 以大幅提高反應(yīng)的收率和產(chǎn)量。通過(guò)HPLC確定，，加堿后反應(yīng)體系開(kāi)始第二節(jié)段的反應(yīng)，是 哌啶的釋放過(guò)程。能消除大部分雜質(zhì)峰。
[0058] 試驗(yàn)例3
[0059] 驗(yàn)證投料時(shí)四氯含水份對(duì)收率與含量的影響。
[0060] 在反應(yīng)瓶中依次加入110g丙酮和四氯23. 75g，其中四氯中含有水分，攪拌下于 0~5°C加入含哌啶16g和丙酮16g的混合溶液，加堿20g，反應(yīng)40min.加水50ml，過(guò)濾， 濾餅用水洗滌，干燥得黃色固體23. 5g，計(jì)算二氯含量為92. 71 %，收率為80. 1 %，如表3所 示：
[0061] 表3試驗(yàn)例3數(shù)據(jù)表
[0062]
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