烷基面代硅烷或芳基面代硅烷；通過流體模塊沖洗水，直到所有 儀鹽被移除；通過流體模塊沖洗異丙醇（IPA)W移除殘留水；通過流體模塊再次沖洗控溶 劑W從系統(tǒng)吹掃IPA;W及重建流體模塊與PFR的其余部分之間的接觸。
[0041] 給出W下具體實(shí)施例W闡述根據(jù)本公開的教導(dǎo)內(nèi)容的方法的使用，并且運(yùn)些具體 實(shí)施例不應(yīng)被視為限制本公開的范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本公開應(yīng)當(dāng)理解，可W在不 脫離或超出本公開的實(shí)質(zhì)和范圍的情況下，在本文所公開的具體實(shí)施例中做出許多改變且 仍獲得相同或類似的結(jié)果。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還將理解的是，在本文記錄的任何性質(zhì)表示 W常規(guī)方式測得的性質(zhì)并可通過多種不同的方法獲得。本文所述的方法代表一種運(yùn)樣的方 法，并且可在不超出本公開的范圍的情況下使用其他方法。
[0042] 連例I-PFR系統(tǒng)洗擇巧操作
[0043]PFR系統(tǒng)，諸如妨m?曲g?AdvancedFlowGlassReactor?是具有允許不同反應(yīng) 器構(gòu)造的不同流體模塊（板）分類的模塊化反應(yīng)器設(shè)計(jì)。改變構(gòu)造將改變混合參數(shù)、停留 時間、進(jìn)料位置、和熱傳遞。由于鹽堵塞的可能性，第一PFR包含用于使反應(yīng)發(fā)生的單個流 體模塊（SLAR型或設(shè)計(jì)，參見圖1)，其包含沒有與注入點(diǎn)隔開的任何狹窄腔體的直通通道。 該P(yáng)FR構(gòu)造也作為構(gòu)造Cl示于圖2中。甲苯進(jìn)入第一板（M02-01)，將MeSiCls引入第二至 后面的板（M02-04)中，然后將格氏試劑引入最后的板（M02-05)中。用于第一組流體模塊 或板的控溫浴或傳熱流體被關(guān)閉，并且與后兩個反應(yīng)器相關(guān)聯(lián)的控溫浴改變，使得其接近 所需反應(yīng)溫度。構(gòu)造Cl在lOOmL/min流速下產(chǎn)生4. 8秒停留時間。
[0044] 第二PFR構(gòu)造C2用于獲得反應(yīng)的較長停留時間。由于流速不能在不增加堵塞和使 混合變差的可能性的情況下降低，因此增加停留的所選方式是添加更多的流體板或模塊。 第二PFR構(gòu)造C2包括用W在低溫度（即，在該較低溫度下，鹽不W顯著的量形成）下將反 應(yīng)物混合在一起的兩個板（SJAR型和DTH型），W及用于溫度控制和用W增加停留時間的第 S板和第四板（均為DTR型）。在本文中描述為SJAR型或DTH型的板類型或設(shè)計(jì)是指可從 紐約康寧市的康寧公司商購獲得的流體模塊，其大致形狀在圖3中示出。將甲苯和MeSiCls 引入第一個板（M02-04)中，然后將格氏試劑引入第二板（M02-02)中W便充分混合；運(yùn)兩個 板在10°C下操作。反應(yīng)物然后進(jìn)入后兩個板（M02-01和M01-01)W積累停留時間，并且通 過控制浴溫度來將用于運(yùn)些板的溫度改變成所需溫度。該構(gòu)造C2在圖2B中示出。構(gòu)造C2 在100血/min的流速下產(chǎn)生15. 6秒停留時間。
[0045] 當(dāng)可能時，使用316SSSwagelok壓合接頭和管材來進(jìn)行材料之間的連接，其中特 氣隆管材用于將歧管連接到PFR。另一方面，流體模塊需要特定配件。流體模塊本身是玻 璃，但D證ontKalrez?0形環(huán)在316SS和玻璃之間提供密封表面。聚酸酸酬（P邸K)材料在 連接中使用。反應(yīng)器設(shè)置的典型管材尺寸為1/8"外徑管材。
[0046] 向PFR系統(tǒng)提供試劑由TeledyneIsco1000 D正位移注射器累執(zhí)行。該累利用 PT陽密封件由Nitronic50合金（類似于316S巧構(gòu)成。該累被限于25化Sig的壓力下，運(yùn) 是CorningAdvancedFlowGlassReactor?的極限。使用S個 1000血TeledyyneIsco 累：一個用于甲苯，一個用于MeSiCls，而一個用于格氏試劑。
[0047] 使用化ermo-Fisher化Sl油NTE-7再循環(huán)浴來保持PFR系統(tǒng)的溫度。在浴中使 用的流體為10厘拖粘度的Dow Corning200fluid'"。將浴設(shè)置為特定溫度，然后自動調(diào)整W 保持該溫度。溫度控制由Camile實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)通過位于流體模塊之間的各個位置處的熱電 偶來提供，每隔10秒收集數(shù)據(jù)。盡管玻璃不是有效熱導(dǎo)體，但大量的表面積賦予Corning 反應(yīng)器優(yōu)異的熱傳遞能力。在反應(yīng)期間沒有注意到大幅的溫度增加。通過累的集成壓力傳 感器W及位于整個系統(tǒng)的各種壓力表來監(jiān)測壓力。
[0048] 連例2-執(zhí)行連輪忘行巧取樣 W例如表1中所述進(jìn)行使用對應(yīng)于構(gòu)造Cl或C2的實(shí)例1中描述的PFR5的總共25 個實(shí)驗(yàn)的運(yùn)行。在每個實(shí)驗(yàn)運(yùn)行期間，收集和分析反應(yīng)混合物的樣品。運(yùn)行編號1-18使 用PFR構(gòu)造Cl進(jìn)行，而運(yùn)行編號19-25使用PFR構(gòu)造C2進(jìn)行。16秒停留時間（運(yùn)行編號 10-12)使用構(gòu)造Cl通過將流速從lOOmL/min降低到30mL/min來獲得。用于構(gòu)造C2的溫 度對應(yīng)于第二浴溫度，因?yàn)榈谝辉囟仁冀K保持在l〇°C。在每個反應(yīng)器構(gòu)造中，在儀鹽的沉 積使清潔反應(yīng)器成為必需之前，在單一溫度下在實(shí)驗(yàn)運(yùn)行中進(jìn)行至少約四次通過。 陽化0] 表1 :連輪忘行概沐。
[0051]
[0052]
[0053] 在每個實(shí)驗(yàn)運(yùn)行（編號1-25)中，無水甲苯由得自菲希爾公司（Fischer)的化 容器和得自西格瑪奧德里奇公司（SigmaAl化ichCompany)的18L化re-Pac?氣缸提供。 MeSiCls由氣缸提供，而格氏試劑同樣由加侖容器提供。使用1/4"特氣隆管材在氮?dú)鈱酉?將甲苯和格氏試劑容器裝入累中。MeSiCls氣缸和甲苯氣缸直接連接到累W用于連續(xù)裝載。
[0054] 在使用之前對格氏試劑進(jìn)行測試W便識別所使用的試劑溶液的特性。該測試包括 用甲醇對試劑的樣品進(jìn)行澤滅W將格氏試劑轉(zhuǎn)化為苯，W及然后使用氣相色譜法（GC)分 析樣品。然后通過GC使用四乙氧基硅烷對另一種樣品進(jìn)行測試W便將該樣品中的苯的量 與巧滅樣品相比較。苯重量百分?jǐn)?shù)的差異對應(yīng)于樣品中的格氏試劑的濃度?；诟袷先芤?的總重量計(jì)，第一格氏樣品包含20. 1重量％格氏試劑（剩余重量％主要是二乙酸），而第二 格氏樣品包含23. 4重量％格氏試劑。
[0055] 將取自每個實(shí)驗(yàn)運(yùn)行的樣品在無空氣環(huán)境中在氮?dú)鈱酉绿幚?，然后離屯、W從固相 分離液相。通過氣相色譜法（GC)對液體部分進(jìn)行分析。假設(shè)系統(tǒng)在該點(diǎn)處已達(dá)到穩(wěn)定狀 態(tài)，繪制的數(shù)據(jù)總是取自實(shí)驗(yàn)運(yùn)行的最后樣品，通常為第4個樣品（一些運(yùn)行僅包含3個樣 品）。該樣品總是在GC上運(yùn)行，其在同一天被采取W確保樣品的完整性。
[0056] 格氏偶聯(lián)反應(yīng)是高度放熱的，其中絕熱放熱為大約138. 9°C。然而，由于大量的表 面積可用于熱傳遞，Coming^Advanced Flow Glass Reactor?具有極高熱傳遞能力。參 見圖4A和圖4B，在PFR中的反應(yīng)期間，在反應(yīng)開始之后，僅有小的溫度變化可被測量到，如 在格氏試劑被引入到用于編號13(圖4A)和9(圖4B)的系統(tǒng)中之后反應(yīng)器的出口溫度所 示。在每個實(shí)驗(yàn)運(yùn)行中，通過將用于流體模塊中的傳熱流體（例如，浴溫度）設(shè)置在所需溫 度下來將反應(yīng)溫度保持在所需溫度。所需溫度在約l〇°C至約80°C的范圍內(nèi)，如對于表1中 的不同實(shí)驗(yàn)運(yùn)行所述。
[0057] 對于S種試劑進(jìn)料流：溶劑（例如，甲苯）、MeSiCl3和格氏試劑（例如，PhMgCl)的 流速被調(diào)整W提供所需質(zhì)量比的溶劑與格氏試劑W及MeSiCls與格氏試劑。甲苯與PhMgCl 質(zhì)量比保持在至少3 :IW便減小鹽凝聚和PFR的堵塞的風(fēng)險(xiǎn)；或者，該質(zhì)量比為至少 5 : 1;或者，至少6 : 1。MeSiCls與PhMgCl的質(zhì)量比在實(shí)驗(yàn)運(yùn)行中從5 : 1(運(yùn)行編號 17-18)、3 : 1(運(yùn)行編號 1、5、9-10、12-13、19、和 23)、2 : 1(運(yùn)行編號 2、6、11、14、20、和 24)、1.5:1(運(yùn)行編號3、7、15、21、和25)，^及1:1(運(yùn)行編號4、8、16、和22)改變。
[0058] 格氏試劑可被認(rèn)為是格氏試劑溶液，原因在于其通常與預(yù)定量的溶劑預(yù)混合W幫 助其轉(zhuǎn)移到PFR中。用于格氏溶液中的溶劑可與用于格氏反應(yīng)中的控溶劑相同，或者其可 為與控溶劑相容或可與控溶劑混溶的溶劑。用于形成格氏溶液的溶劑的若干具體例子包 括二烷基酸諸如二甲酸、二乙酸，氯苯O^Cl)、四氨巧喃燈HF)、甲基正丙基酸（MPE)、四氨 化喃燈冊）、2,3-二氨巧喃值邸)、巧喃、苯、2-甲基四氨巧喃（2-161'邸)，^及環(huán)戊基甲酸 (CPME)?；谌芤旱目傊亓坑?jì)，前體溶液中的格氏試劑的量小于約75重量％ ;或者，小于 約50重量％ ;或者，小于約25重量％。例如，在運(yùn)行編號19中，將甲苯、MeSiCls和格氏溶 液（23. 4 重量％PhMgCl)的流速保持在 40. 556血/min、22. 319血/min和 37. 125血/minW 便提供100血/min的總流速并且將甲苯與PhMgCl的質(zhì)量比保持在6 : 1，而將MeSiC13與 PhMgCl的質(zhì)量比保持在3 : 1。
[0059] 在每個實(shí)驗(yàn)運(yùn)行中，將反應(yīng)溫度保持在所需溫度下，所述所需溫度在約10°C至 80°C的范圍內(nèi)。在反應(yīng)器由于鹽凝聚而必須清潔之前，在80°C下進(jìn)行的試驗(yàn)（運(yùn)行編號12) 導(dǎo)致僅完成通過反應(yīng)器3次。80°C或更高的高溫度使得鹽在PFR系統(tǒng)中極其迅速地形成。 W60] 在使用之前通過W不同流速通過PFR沖洗溶劑（例如，甲苯）而為每個PFR產(chǎn)生 基準(zhǔn)差壓降（A巧。由于反應(yīng)期間可能發(fā)生鹽積累，運(yùn)可導(dǎo)致PFR被堵塞，因此在反應(yīng)過程 期間AP的測量可用于與測量的基準(zhǔn)數(shù)據(jù)相比較。該比較提供了關(guān)于PFR被堵塞的程度的 持續(xù)估計(jì)。在表2和3中，分別提供了對于PFR構(gòu)造Cl和C2獲得的基準(zhǔn)差壓降。在構(gòu)造 C2上的壓降被示為大于在構(gòu)造Cl上的壓降，即使有少一個流體模塊10用于PFR的構(gòu)造中 (參見圖2)。
[0061] 表2 :在PFR構(gòu)推Cl h的基準(zhǔn)差床降
[0062]
[0063] 表3 :在PFR構(gòu)推C2 h的基準(zhǔn)差床降
[0064]
W65] 如本文所用，PhMeSiClz選擇性被定義為PhMeSiCl2與化zMeSiCl的質(zhì)量比，如公 式3所述。使用氣相色譜法（GC)測量存在于離開PFR的反應(yīng)產(chǎn)物混合物中的PhMeSiClz和 化zMeS