新化合物及其制造方法、以及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新化合物、其制造方法、以及含有所述新化合物的組合物、抗癌劑、和 抗幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori)劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌組織以癌細(xì)胞和被稱(chēng)為間質(zhì)的周?chē)＝M織混在一起的形式構(gòu)成。以下情況逐 漸明確：所述間質(zhì)由血管、細(xì)胞外基質(zhì)、成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞（也有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為"間質(zhì)細(xì)胞"）等 各種各樣的因子構(gòu)成，并與癌的增殖密切相關(guān)。已知所述間質(zhì)之中、特別是間質(zhì)細(xì)胞介由粘 接、分泌因子以正、負(fù)來(lái)控制癌細(xì)胞的增殖（例如參照非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。這種狀況下，進(jìn)行更 有用的新抗癌劑的探索，并強(qiáng)烈要求其的快速提供。
[0003] 在胃潰瘍、十二指腸潰瘍等胃和十二指腸損害中，已知有由幽門(mén)螺桿菌 (Helicobacter pylori)引發(fā)的。于是，提出了喹啉酮化合物作為具有抗幽門(mén)螺桿菌活性的 化合物（例如參照非專(zhuān)利文獻(xiàn)2和專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。然而，不能說(shuō)所述提出的喹啉酮化合物用 作藥品是足夠的，要求新的具有抗幽門(mén)螺桿菌活性的化合物。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0005] 專(zhuān)利文獻(xiàn)
[0006] 專(zhuān)利文獻(xiàn)1 :美國(guó)專(zhuān)利第5942619號(hào)說(shuō)明書(shū) [0007] 非專(zhuān)利文獻(xiàn)
[0008] 非專(zhuān)利文獻(xiàn) I :Kawada，M.，Inoue，H.，Masuda，T.，and Ikeda，D. Insulin-like growth factor-I secreted from prostate stromal cells mediates tumor-stromal cell interactions of the prostate cancer. Cancer Res. 66? 4419-4425(2006).
[0009] 非專(zhuān)利文獻(xiàn) 2 :Dekker，K. A.，Inagaki，T.，Gootz，T. D.，Huang，L. H.，Kojima Y.，Kohlbrenner，W. E.，Matsunaga，Y.，McGuirk，P. R.，Nomura，E.，Sakakibara， T.Sakemi S.，Suzuki，Y.，Yamauchi，Y.，and Kojima，N. New quinolone compounds from Pseudonocardia sp.with selective and potent anti-Helicobacter pylori activity: taxonomy of producing strain，fermentation，isolation，structural elucidation and biological activities. J. Antibiot. 51?145-152(1998).

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 發(fā)明所要解決的課題
[0011] 本發(fā)明是鑒于上述以往技術(shù)而進(jìn)行的，其課題在于實(shí)現(xiàn)以下目的。即，本發(fā)明的目 的在于，提供具有優(yōu)異的抗癌作用、或優(yōu)異的抗幽門(mén)螺桿菌活性的新化合物、和該新化合物 的制造方法、以及利用所述新化合物的含化合物的組合物、抗癌劑、和抗幽門(mén)螺桿菌劑。
[0012] 解決技術(shù)問(wèn)題的手段
[0013] 作為解決所述課題的手段，如下。即，
[0014] < 1 >一種化合物，其特征在于，以下述結(jié)構(gòu)式⑴~（13)中的任一個(gè)表示。

[0017] 其中，所述結(jié)構(gòu)式（1)~（13)中，Me表示甲基。
[0018] < 2 >下述結(jié)構(gòu)式（3)、（4)、和（8)中的任一個(gè)表示的化合物的制造方法，其特征 在于，使下述結(jié)構(gòu)式（17)、（18)、和（19)中的任一個(gè)表示的化合物、與堿金屬的氫氧化物和 堿土類(lèi)金屬的氫氧化物中的至少一個(gè)進(jìn)行反應(yīng)。
[0019]
[0020] < 3 >下述結(jié)構(gòu)式（5)表示的化合物的制造方法，其特征在于，使下述結(jié)構(gòu)式（21) 表示的化合物、與堿金屬的醇鹽、堿金屬的碳酸鹽和堿金屬的氫化物中的至少一個(gè)反應(yīng)后， 使所述反應(yīng)物與溴乙酸甲酯進(jìn)行反應(yīng)。
[0022] 其中，所述結(jié)構(gòu)式（5)中，Me表示甲基。
[0023] < 4 >下述結(jié)構(gòu)式（6)表示的化合物的制造方法，其特征在于，使下述結(jié)構(gòu)式（5) 表示的化合物、與堿金屬的氫氧化物和堿土類(lèi)金屬的氫氧化物中的至少一個(gè)反應(yīng)后，使所 述反應(yīng)物的pH為酸性。
[0024]
[0025] 其中，所述結(jié)構(gòu)式（5)中，Me表示甲基。
[0026] < 5 >下述結(jié)構(gòu)式（1)表示的化合物的制造方法，其特征在于，使下述結(jié)構(gòu)式（21) 表示的化合物、與堿金屬的碳酸鹽和堿金屬的氫化物中的至少一個(gè)、與溴乙酸甲酯進(jìn)行反 應(yīng)。
[0028] 其中，所述結(jié)構(gòu)式（1)中，Me表示甲基。
[0029] < 6 >下述結(jié)構(gòu)式⑵表示的化合物的制造方法，其特征在于，使下述結(jié)構(gòu)式（1) 表示的化合物、與堿金屬的氫氧化物和堿土類(lèi)金屬的氫氧化物中的至少一個(gè)反應(yīng)后，使所 述反應(yīng)物的pH為酸性。
[0031] 其中，所述結(jié)構(gòu)式（1)中，Me表示甲基。
[0032] < 7 >下述結(jié)構(gòu)式（7)表示的化合物的制造方法，其特征在于，使下述結(jié)構(gòu)式（21) 表示的化合物、與堿金屬的醇鹽和堿金屬的氫化物中的至少一個(gè)反應(yīng)后，使所述反應(yīng)物與 溴化氰進(jìn)行反應(yīng)。
[0033]
[0034] < 8 >下述結(jié)構(gòu)式（9)表示的化合物的制造方法，其特征在于，使下述結(jié)構(gòu)式（6) 表示的化合物、與叔胺和吡啶類(lèi)中的至少一個(gè)、與疊氮磷酸二苯酯、與甲硫醇鈉進(jìn)行反應(yīng)。
[0036] 其中，所述結(jié)構(gòu)式（9)中，Me表示甲基。
[0037] < 9 >下述結(jié)構(gòu)式（10)表示的化合物的制造方法，其特征在于，使下述結(jié)構(gòu)式（6) 表示的化合物、與叔胺和吡啶類(lèi)中的至少一個(gè)、與疊氮磷酸二苯酯反應(yīng)后，使所述反應(yīng)物與 甲硫醇鈉進(jìn)行反應(yīng)。
[0039] 其中，所述結(jié)構(gòu)式（10)中，Me表示甲基。
[0040] < 10 >下述結(jié)構(gòu)式（11)表示的化合物的制造方法，其特征在于，使下述結(jié)構(gòu)式 (20)表示的化合物、與堿金屬的醇鹽和堿金屬的氫化物中的至少一個(gè)反應(yīng)后，使所述反應(yīng) 物與硫氰酸氯甲酯進(jìn)行反應(yīng)。
[0042] < 11 >下述結(jié)構(gòu)式（12)表示的化合物的制造方法，其特征在于，在乙腈的存在 下，使下述結(jié)構(gòu)式（11)表示的化合物、與甲硫醇鈉進(jìn)行反應(yīng)。
[0044] 其中，所述結(jié)構(gòu)式（12)中，Me表示甲基。
[0045] < 12 >下述結(jié)構(gòu)式（13)表示的化合物的制造方法，其特征在于，在乙腈的存在 下，使下述結(jié)構(gòu)式（11)表示的化合物、與甲硫醇鈉反應(yīng)后，使所述反應(yīng)物與甲基化試劑進(jìn) 行反應(yīng)。
[0047] 其中，所述結(jié)構(gòu)式（13)中，Me表示甲基。
[0048] < 13 >-種含化合物的組合物，其特征在于，含有所述< 1 >所述的化合物。
[0049] < 14 >-種抗癌劑，其特征在于，含有所述< 1 >所述的化合物。
[0050] < 15 >-種抗幽門(mén)螺桿菌劑，其特征在于，含有所述< 1 >所述的化合物。
[0051] < 16 >-種用于預(yù)防或治療癌的方法，其特征在于，對(duì)個(gè)體給予所述< 14 >所述 的抗癌劑。
[0052] < 17 >-種用于預(yù)防或治療由幽門(mén)螺桿菌帶來(lái)的感染病的方法，其特征在于，對(duì) 個(gè)體給予所述< 15 >所述的抗幽門(mén)螺桿菌劑。
[0053] < 18 >-種用于預(yù)防或治療由幽門(mén)螺桿菌引起的胃和十二指腸損害的方法，其 特征在于，對(duì)個(gè)體給予所述< 15 >所述的抗幽門(mén)螺桿菌劑。
[0054] 發(fā)明效果
[0055] 根據(jù)本發(fā)明，能夠?qū)崿F(xiàn)所述目的，能夠提供具有優(yōu)異的抗癌作用、或優(yōu)異的抗幽門(mén) 螺桿菌活性的新化合物、和該新化合物的制造方法、以及利用所述新化合物的含化合物的 組合物、抗癌劑、和抗幽門(mén)螺桿菌劑。
【附圖說(shuō)明】
[0056] 圖IA :圖IA是表示試驗(yàn)例2-1中的腫瘤體積的變化的圖表。
[0057] 圖IB :圖IB是表示試驗(yàn)例2-1中的腫瘤重量（從腫瘤接種起第21天）的圖表。 [0058] 圖IC :圖IC是表示試驗(yàn)例2-2中的腫瘤體積的變化的圖表。
[0059] 圖ID :圖ID是表示試驗(yàn)例2-2中的腫瘤重量（從腫瘤接種起第21天）的圖表。
【具體實(shí)施方式】
[0060] (新化合物）
[0061] 本發(fā)明的化合物是下述結(jié)構(gòu)式（1)~（13)表示的化合物，是本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)的新 化合物。

[0064] 其中，所述結(jié)構(gòu)式（1)~（13)中，Me表示甲基。
[0065] <結(jié)構(gòu)式（1)表示的化合物的理化性質(zhì)>
[0066] 作為所述結(jié)構(gòu)式（1)表示的化合物的理化性質(zhì)，如下。
[0067] (1)外觀：無(wú)色油狀物
[0068] (2)分子式：C21H29O3N
[0069] (3)高分辨質(zhì)譜分析（HRESI-MS) (m/z):
[0070] 實(shí)驗(yàn)值 344. 2221 (M+H)+
[0071] 計(jì)算值：Μ4· 222〇 (以 C21H30O3N 計(jì)）
[0072] (4)紅外線吸收光譜：
[0073] 經(jīng)KBr片劑法測(cè)定的紅外線吸收的峰如下。
[0074] Vnax(KBr) cm ^2953,2925,2854,1765,1618,1596,1437,1123,968,768,680
[0075] (5)質(zhì)子核磁共振光譜（400MHz，CDCl3):
[0076] δ = 0· 87 (3Η，t，J = 6. 6)，1. 20-1. 48 (10Η，m)，1. 71 (2Η，m)，2. 43 (3Η，s)， 2· 95 (2H，m)，3· 86 (3H，s)，4· 62 (2H，s)，7· 47 (1H，ddd，J = 8· 2,6· 8,1. I)，7· 62 (1H，ddd，J =8· 4,6· 8,1. 3)，8· 00 (1Η，d，J = 8· 4)，8· 05 (1Η，d，J = 8· 2)
[0077] (6)碳 13 核磁共振光譜（100MHz，CDCl3):
[0078] δ = 11. 90,14. 08,22· 63,28· 99,29· 23,29· 49,29· 86,31· 83,37· 02,52· 32， 70. 26,120. 85,120. 73,121. 39,121. 76,125. 73,128. 82,128. 85,147. 84,159. 03,164. 32， 168.95
[0079]〈結(jié)構(gòu)式（2)表示的化合物的理化性質(zhì)〉
[0080] 作為所述結(jié)構(gòu)式（2)表示的化合物的理化性質(zhì)，如下。
[0081] (1)外觀：白色粉狀
[0082] (2)熔點(diǎn)：5%~~62Γ
[0083] ⑶分子式：C20H27O3N
[0084] (4)高分辨質(zhì)譜分析（HRESI-MS) (m/z):
[0085] 實(shí)驗(yàn)值 33〇· 2〇64 (M+H)+
[0086] 計(jì)算值 33〇· 2〇64 (以 C20H28O3N 計(jì)）
[0087] (5)紅外線吸收光譜：
[0088] 經(jīng)KBr片劑法測(cè)定的紅外線吸收的峰如下。
[0089] vnax(KBr)cm ^2927,2855,2713,1736,1642,1589,1227,1181，1078, 764, 724
[0090] (6)質(zhì)子核磁共振光譜（6〇〇MHz，Methanol-d 4):
[0091] δ = 〇· 88 (3H，t，J = 6. 8)，1. 25-1. 41 (8H，m)，1. 50 (2H，m)，1. 78 (2H，m)，2. 54 (3H， s)，3. 15 (2H，t，m)，4. 92 (2H，s)，7. 54 (1H，ddd，J = 8. 2, 7. 2, L 0)，7. 92 (1H，ddd，J = 8. 5， 6· 8,1. 0)，8· 07 (1H，brd，J = 8· 5)，8· 42 (1H，brd，J = 8· 2)
[0092] (7)碳 I3 核磁共振光譜（ΙδΟΜΗζ，Methanol-d4):
[0093] δ = 12. 23,14. 40, 23. 67,29. 93, 30. 27,30. 34,30. 74, 32. 97,35. 07, 72. 72， 122. 81，123. 71，123. 85,124. 62,129. 16,133. 85,142. 14,164. 30,167. 46,171. 91
[0094] 〈結(jié)構(gòu)式（3)表示的化合物的理化性質(zhì)〉
[0095] 作為所述結(jié)構(gòu)式（3)表示的化合物的理化性質(zhì)，如下。
[0096] (1)外觀：白色粉狀
[0097] (2)熔點(diǎn)：178°C~181°C
[0098] (3)分子式：C19H250N
[0099] (4)高分辨質(zhì)譜分析（HRESI-MS) (m/z):
[0100] 實(shí)驗(yàn)值 284. 2011 (M+H) +
[0101] 計(jì)算值 284· 2〇〇9 (以 C19H26ON 計(jì)）
[0102] (5)紅外線吸收光譜：
[0103] 經(jīng)KBr片劑法測(cè)定的紅外線吸收的峰如下。
[0104] Vnax(KBr)Cm ^3064,2957,2933,1670,1638,1614,1555,1500,1371，1358,1152， 1028,998,967,756,691
[0105] (6)質(zhì)子核磁共振光譜（600MHz，CDCl3):
[0106] δ = 〇· 95 (6H，d，J = 6. 5)，1. 44 (2H，m)，1. 69 (2H，m)，2. 01 (2H，q，J = 6. 8)， 2· 15 (3H，s)，2· 21 (1H，m)，2· 70 (2H，m)，5· 27-5. 32 (1H，m)，5· 36-5. 39 (1H，m)，7· 28 (1H，ddd， J = 8· 2,5· 8,1. 0)，7· 32(lH，brd，J = 8· 2)，7· 52(lH，ddd，J = 8· 2,5· 5,1. 4)，8· 36(lH，dd， J = 8· 2, L 4)，8· 65(1Η，br)
[0107] (7)碳 13 核磁共振光譜（150MHz，CDCl3):
[0108] δ = 1〇· 65, 22. 64, 27. 77, 29. 22,30. 98, 32. 09, 32. 96,115. 72,116. 69,123. 00， 123. 66,126. 14,126. 30,131. 25,138. 49,138. 78,148. 54,178. 16
[0109] 〈結(jié)構(gòu)式（4)表示的化合物的理化性質(zhì)〉
[0110] 作為所述結(jié)構(gòu)式（4)表示的化合物的理化性質(zhì)，如下。
[0111] (1)外觀：白色粉狀
[0112] (2)熔點(diǎn)：240°C ~244°C ;
[0113] (3)分子式：C14H170N
[0114] (4)高分辨質(zhì)譜分析（HRESI-MS) (m/z):
[0115] 實(shí)驗(yàn)值 216. 1385 (M+H) +
[0116] 計(jì)算值 216. 1383 (以 C14H18ON 計(jì)）
[0117] (5)紅外線吸收光譜：
[0118] 經(jīng)KBr片劑法測(cè)定的紅外線吸收的峰如下。
[0119] Vnax(KBr)Cm ^3059,2956,1636,1609,1554,1505,1369,1359,1189,998,762,695
[0120] (6)質(zhì)子核磁共振光譜（400MHz，DMS0-d6):
[0121] δ = 〇· 89(6H，d，J = 6. 6)，I. 94(3H，s)，I. 99(1H，m)，2. 53(2H，d，J = 7. 5)， 7. 18 (1H，ddd，J = 8. 2,6. 6,1. 4)，7. 46 (1H，d，J = 8. 2)，7. 52 (1H，ddd，J = 8. 2,6. 6,1. 4)， 8. 01 (1H，dd，J = 8. 2,1. I)，11. 23 (1H，br s)
[0122] (7)碳 13 核磁共振光譜（100MHz，DMS0-d6):
[0123] δ = 11. 〇3,22· 28,28· 30,114. 68,117. 74,122. 39,123. 00,125. 18,131. 08， 139. 33,148. 76,176. 43
[0124] 〈結(jié)構(gòu)式（5)表示的化合物的理化性質(zhì)〉
[0125] 作為所述結(jié)構(gòu)式（5)表示的化合物的理化性質(zhì)，如下。
[0126] (1)外觀：無(wú)色油狀物
[0127] (2)分子式：C21H29O3N
[0128] (3)高分辨質(zhì)譜分析（HRESI-MS) (m/z):
[0129] 實(shí)驗(yàn)值 344. 2222 (M+H)+
[0130] 計(jì)算值：Μ4· 222〇 (以 C21H30O3N 計(jì)）
[0131] (4)紅外線吸收光譜：
[0132] 經(jīng)KBr片劑法測(cè)定的紅外線吸收的峰如下。
[0133] Vnax(KBr) cm ^2953,2922,1743,1635,1617,1558,1507,1214,994,760,688
[0134] (5)質(zhì)子核磁共振光譜（400MHz，CDCl3):
[0135] δ = 〇· 89 (3H，t，J = 6. 6)，1. 21-1. 51 (10H，m)，1. 60 (2H，m)，2. 22 (3H，s)， 2· 74 (2H，br)，3· 80 (3H，s)，4· 90 (2H，s)，7· 20 (1H，d，J = 8· 7)，7· 33 (1H，ddd，J = 8· 0,6· 8， 0. 7) ,7. 58 (1Η, ddd, J = 8. 7,
[0136] (6)碳 13 核磁共振光譜（100MHz，CDC13):
[0137] δ = 11. 65,14. 06,22· 60,28· 06,29· 13,29· 17,29· 75,30· 93,31· 75,48· 47， 53. 01，114. 19,117. 55,123. 11，124. 79,127. 30,131. 89,140. 66,150. 66,168. 69,177. 39
[0138] 〈結(jié)構(gòu)式（6)表示的化合物的理化性質(zhì)〉
[0139] 作為所述結(jié)構(gòu)式（6)表示的化合物的理化性質(zhì)，如下。
[0140] (1)外觀：白色粉狀
[0141] (2)熔點(diǎn)：161°C ~163°C
[0142] ⑶分子式：C20H27O3N
[0143] (4)高分辨質(zhì)譜分析（HRESI-MS) (m/z):
[0144] 實(shí)驗(yàn)值 330. 2063 (M+H)+
[0145] 計(jì)算值 33〇· 2〇64 (以 C2qH28O3N 計(jì)）
[0146] (5)紅外線吸收光譜：
[0147] 經(jīng)KBr片劑法測(cè)定的紅外線吸收的峰如下。
[0148] Vnax(KBr) cm ^2955,2925,2853,1725,1635,1593,1506,1191,976,760,689
[0149] (6)質(zhì)子核磁共振光譜（400MHz，CDCl3):
[0150] δ = 〇· 87 (3H，t，J = 6. 4)，1. 20-1. 65 (12H，m)，2. 19 (3H，s)，2. 80 (2H，br)， 4· 98 (2H，br)，7· 26 (1H，t，J = 8· 0)，7· 42 (1H，d，J = 8· 7)，7· 54 (1H，ddd，J = 8· 7,6· 8， I. 1)，8· 39(1Η，dd，J = 8· 0,1. I)
[0151] (7)碳 13 核磁共振光譜（100MHz，CDCl3):
[0152] δ = 11. 91，14. 06,22· 68,27· 85,29· 12,29· 78,31· 26,31· 73,49· 71，115. 46， 117. 21，123. 86,123. 94,126. 69,132. 47,140. 53,154.22,169.35,176.57
[0153] 〈結(jié)構(gòu)式（7)表示的化合物的理化性質(zhì)〉
[0154] 作為所述結(jié)構(gòu)式（7)表示的化合物的理化性質(zhì)，如下。
[0155] (1)外觀：無(wú)色油狀物
[0156] ⑵分子式：C19H24ON2
[0157] (3)高分辨質(zhì)譜分析（HRESI-MS) (m/z):
[0158] 實(shí)驗(yàn)值 297. 1961 (M+H) +
[0159] 計(jì)算值 297· 1%1 (以 C19H25ONJ+ )
[0160] (4)紅外線吸收光譜：
[0161] 經(jīng)KBr片劑法測(cè)定的紅外線吸收的峰如下。
[0162] Vnax(KBr) cm ^2961,2926,2853,2237,1628,1576,1470,1292,1191,761,693
[0163] (5)質(zhì)子核磁共振光譜（400MHz，CDCl3):
[0164] δ = 〇· 87 (3H，t，J = 6. 8)，1. 20-1. 50 (10H，m)，1. 71 (2H，m)，2. 15 (3H，s)， 2· 93 (2H，m)，7· 47 (1H，m)，7· 73 (2H，m)，8· 33 (1H，ddd，J = 8· 0,0· 92,1. I)
[0165] (6)碳 13 核磁共振光譜（100MHz，CDCl3):
[0166] δ = 11. 20,14. 05,22· 59,28· 00,29· 07,29· 11，29· 42,31· 73,31· 80,106. 42， 116. 28,120. 30,123. 35,126. 23,127. 08,133. 34,137.25,146.10,177.31
[0167] 〈結(jié)構(gòu)式⑶表示的化合物的理化性質(zhì)〉
[0168] 作為所述結(jié)構(gòu)式（8)表示的化合物的理化性質(zhì)，如下。
[0169] (1)外觀：黃色粉狀
[0170] (2)熔點(diǎn)：>260°C
[0171] (3)分子式：C18H150N
[0172] (4)高分辨質(zhì)譜分析（HRESI-MS) (m/z):
[0173] 實(shí)驗(yàn)值 284. 1046 (M+Na) +
[0174] 計(jì)算值 284· 1046 (以 C18H15ONNa 計(jì)）
[0175] (5)紅外線吸收光譜：
[0176] 經(jīng)KBr片劑法測(cè)定的紅外線吸收的峰如下。
[0177] Vnax(KBr) cm ^3064,2938,1628,1570,1507,1387,1359,1187,965,755,690
[0178] (6)質(zhì)子核磁共振光譜（400MHz，DMS0-d6):
[0179] δ = 2. 13(3H，s)，7· 21 (1H，ddd，J = 8. 5,6· 8, I. I)，7. 32-7. 50 (5H，m)， 7. 55-7. 59(1H，m)，7· 67-7. 72(3H，m)，8· 03(1H，dd，J = 8. 2,1. 4)，11. 20(1H，s)
[0180] (7)碳 13 核磁共振光譜（100MHz，DMS0-d6):
[0181] δ = 10. 66,115. 68,118. 18,121. 14,122. 55,123. 13,125. 14,127. 57,129. 16， 129. 30,131. 61,135. 11,135. 94,139. 75,143. 14,176. 76
[0182] 〈結(jié)構(gòu)式（9)表示的化合物的理化性質(zhì)〉
[0183] 作為所述結(jié)