一種1-（1-酰亞胺基）-2-芳基甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉衍生物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其設(shè)及了一種1-(1-酷亞胺基）-2-芳基甲 基-1，2, 3, 4-四氨異哇嘟類衍生物的合成方法。 技術(shù)背景：
[0002] 四氨異哇嘟是一類重要的雜環(huán)化合物，其許多1位、2位取代的衍生物具有很好的 生物活性，如：楊智勇等人研究發(fā)現(xiàn)化合物H108具有體外抑制P-gp的功能（《中國臨床藥 理學(xué)與治療學(xué)》，2004, 9(3) :275)。在次基礎(chǔ)上，凌勇等人合成了多個1位和2位取代的四 氨異哇嘟衍生物，并對其腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)活性進行了研究，研究表明：該些衍生物具有較 好的生物活性（凌勇，南京工業(yè)大學(xué)，碩±學(xué)位論文，2007)。另外，呂加國等人合成了多個 2-烷基-1，2, 3, 4-四氨異哇嘟衍生物，并發(fā)現(xiàn)許多該類衍生物具有抗真菌和抗生殖雙重作 用[《第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報》，2006,27(。）：1305]，其中^2-正癸烷基-6,7-二甲氧基-1，2， 3,4-四氨異哇嘟氨漠酸鹽和2-正十二烷基-6, 7-二徑基-1,2, 3,4-四氨異哇嘟氨漠酸鹽 具有最好的效果，該研究為開發(fā)具有抗真菌活性的避孕藥提供了先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，具有潛在的應(yīng) 用價值。
[0003]
[0004] 高通量篩選技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用極大地提高了藥物發(fā)現(xiàn)的幾率和發(fā)現(xiàn)新藥的 質(zhì)量。同時，該技術(shù)也對藥物分子結(jié)構(gòu)的多樣性提出了更高的要求。因此，快速得到結(jié)構(gòu)多 樣的1，2, 3, 4-四氨異哇嘟類化合物具有重要意義。近年來，化學(xué)工作者對1，2, 3, 4-四氨 異哇嘟的1位和2位進行了大量的修飾工作，但是，所用方法主要基于傳統(tǒng)的一步一步的合 成反應(yīng)。要得到1位和2位取代的衍生物需要較長的合成步驟，從而導(dǎo)致合成操作復(fù)雜、合 成效率低、且難W快速得到結(jié)構(gòu)多樣的1，2, 3, 4-四氨異哇嘟衍生物。因此，發(fā)展一些簡單 的方法得到1位和2位同時修飾的四氨異哇嘟衍生物具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】
： 陽0化]本發(fā)明的第一方面目的是提供一種1-(1-酷亞胺基）-2-芳基甲基-1，2, 3, 4-四 氨異哇嘟衍生物，其結(jié)構(gòu)如式（V)所示：
[0006]
[0007] 式中：Ri為氨或2, 6-二甲氧基；R2為4-甲基苯基，、3-硝基苯基、2-漠代苯基，、 3-化晚基、2-巧喃基或異下基；R3為4-甲基苯基、3-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙締基 苯基、2-漠-4-氣苯基、3-化晚基、2-巧喃基、2-苯并巧喃基、甲基；R4為環(huán)己基、芐基。
[0008] 本發(fā)明制備的1-(1-酷亞胺基）-2-芳基甲基-1，2, 3, 4-四氨異哇嘟衍生物，解 決現(xiàn)有方法不能一步對四氨異哇嘟1位和2位同時進行快速修飾，并且不能快速得到結(jié)構(gòu) 多樣的四氨異哇嘟衍生物的缺點。
[0009] 本發(fā)明的第二方面目的是提供一種1-(1-酷亞胺基）-2-芳基甲基-1，2, 3, 4-四 氨異哇嘟衍生物的合成方法，其特征在于，包括W下步驟：在有機溶劑中，將一定量的 1，2, 3, 4-四氨異哇嘟（式I)、醒（式II)、簇酸（式III)、異臘（式IV)和分子篩混合 后在一定溫度下攬拌10-24小時，即得如式（V)所示的1-(1-酷亞胺基）-2-芳基甲 基-1，2, 3, 4-四氨異哇嘟衍生物。
[0010] 設(shè)及的反應(yīng)方程式如下：
[0011]
[0012] 作為上述方法的優(yōu)選方案：
[0013] 所述有機溶劑為甲苯，優(yōu)選為商品化的分析純甲苯，使用前無需進行無水處理。
[0014] 所述1，2, 3, 4-四氨異哇嘟優(yōu)選為取代的1，2, 3, 4-四氨異哇嘟，特別優(yōu)選為 6, 7-二甲氧基-1，2, 3, 4-四氨異哇嘟；
[0015] 所述醒（II)為芳醒或脂肪醒，優(yōu)選為4-甲基苯甲醒、3-硝基苯甲醒、鄰漠苯甲醒、 3-化晚醒、2-巧喃甲醒或異戊醒等；
[0016] 所述酸（III)為芳基酸或脂肪酸，優(yōu)選為對甲基苯甲酸、3-硝基苯甲酸、4-甲氧基 苯基酸、4-乙締基苯基酸、2-漠-4-氣苯甲酸、3-化晚甲酸、2-巧喃甲酸、2-苯并巧喃甲酸 或乙酸等；
[0017] 所述異臘（IV)為芳基異臘或脂肪異臘，優(yōu)選為環(huán)己基異臘或芐基異臘。
[0018] 所述1，2, 3, 4-四氨異哇嘟（式I)、醒（式II)、簇酸（式III)、異臘（式IV)四種 原料的物質(zhì)的量之比優(yōu)選為1:1:1:1~1:1. 5:1. 5:1. 5。
[0019] 所述的分子篩優(yōu)選為M分子篩。
[0020] 所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為60-120°C。
[0021] 優(yōu)選地，在反應(yīng)結(jié)束后，產(chǎn)物經(jīng)過減壓濃縮、柱層析，得高純度、固體1-(1-酷亞胺 基）-2-芳基甲基-1，2, 3, 4-四氨異哇嘟衍生物（V)。
[0022] 本發(fā)明的制備方法通過一鍋反應(yīng)快速對1，2, 3,4-四氨異哇嘟的1位和2位同時 進行結(jié)構(gòu)修飾而得到一類結(jié)構(gòu)新穎且取代基多樣的四氨異哇嘟衍生物一一1-(1-酷亞胺 基）-2-芳基甲基-1，2, 3, 4-四氨異哇嘟，具有如下優(yōu)點： W23] 1、原料簡單易得，且易得到取代基多樣的1-(1-酷亞胺基）-2-芳基甲 基-1，2, 3, 4-四氨異哇嘟衍生物。
[0024] 2、反應(yīng)條件溫和，操作簡單，反應(yīng)混合液在60-120°C的溫度下攬拌10-24小時即 可得到產(chǎn)物。
[0025]3、反應(yīng)除了使用有機溶劑和分子篩外，沒有添加其他試劑，催化劑和助劑等。
[00%] 4、反應(yīng)的原子經(jīng)濟好，復(fù)合綠色化學(xué)要求。
[0027] 本發(fā)明的第S方面目的是提供一種1-(1-酷亞胺基）-2-芳基甲基-1，2, 3, 4-四 氨異哇嘟衍生物在制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。通過實驗證實：上述化合物，對于K562腫 瘤細胞具有明顯的抑制活性，可W單獨制備抗腫瘤藥物、也可W作為活性成分與其他抗腫 瘤藥物制備抗腫瘤組合物。
[0028]W下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做進一步說明。
【具體實施方式】： 陽029]實施例1 :
[0030] 在10血反應(yīng)試管中，依次加入磁子、甲苯（3血)，1, 2, 3, 4-四氨異哇口林 (0. 75mmol)，4-甲基苯甲醒化75mmol)，對甲基苯甲酸（0. 5mmol)、環(huán)己基異臘化5mmol) 和分子篩（120mg)。反應(yīng)試管密封后，將反應(yīng)混合液在60°C攬拌17小時。反應(yīng)混合液經(jīng)減 壓濃縮，柱層析得到產(chǎn)物。產(chǎn)品經(jīng)iH-NMR和"C-NMR檢測確定為所需產(chǎn)物（式V-a)，產(chǎn)率為 87 %，iH-NMR、"C-NMR數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)如下：
[0031]
[0032]電NMR(400MHz，CDCI3) 5 卵m7. 72 化J=8.OHz, 2H)，7. 21-7. 18 (m,甜），7. 03-7. 00 (m, 3H)，6. 94 (d,J= 7.6Hz, 2H)，4. 41 (S, 1H)，4. 19-4. 13 (m, 1H)，3. 33 (S, 2H)，2. 86-2. 81 (m,IH), 2. 66-2. 59 (m, 2H), 2. 42 (s, 3H), 2. 35-2. 29(mIH), 2. 32 (s, 3H), 2. 35-2. 29 (m,IH), 2. 08-1. 96 (m, 2H)，1. 85-1. 74 (m, 4H)，1. 58 (d,J= 12. 4Hz,IH)，1. 29-1. 19 (m, 2H)，1. 59-1. 10 (m,IH). 1化NMR(lOOMHz,CDCI3) 5 卵m174. 7, 173. 3, 143.6, 136. 7, 133. 9, 133.8, 133. 4， 131. 1，129. 7 (X：3)，129. 2 (X。，129. 1(X。，129. 0, 128. 9 (X。，128.8, 127. 0, 125. 6,67. 0, 58. 4, 56. 0, 41. 1，31. 0, 29. 5, 26. 4, 26. 3, 25. 3, 23. 0, 21.6, 21. 1.IR(邸r) 2929, 1693, 165 8, 1608, 1177, 748cmi.MS(+ESI) :m/z(% )= 481(100) [M+田\ 陽03引實施例2 :
[0034] 在10血反應(yīng)試管中，依次加入磁子、甲苯（3血)，1, 2, 3, 4-四氨異哇口林 化75mmol)，4-甲基苯甲醒化75mmol)，對乙締基苯甲酸（0. 5mmol)、環(huán)己基異臘 (0. 5mmol)和分子篩（120mg)。反應(yīng)試管密封后，將反應(yīng)混合液在60°C攬拌17小時。反應(yīng) 混合液經(jīng)減壓濃縮，柱層析得到產(chǎn)物。產(chǎn)品經(jīng)iH-NMR和"C-NMR檢測確定為所需產(chǎn)物（式 V-b)，產(chǎn)率為92 %，iH-NMR、"C-NMR數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)如下：
[0035]
[0036]古醒R(400MHz，CDCl3) 5卵m 7. 79(d, J = 8. 0Hz，2H)，7. 41(d，J = 8. 4Hz，2H )，7. 25-7. 17 (m, 3H)，7. 02 (d, J = 7.細z, 2H)，7. 01 (dd, J = 7. 6, 6.細z, IH)，6. 95 (d, J =8. 0Hz，2H)，6. 76(dd，J = 15. 6,10.細z，lH)，5. 88(d，J = 15.細z，lH)，5. 42(d，J = 10.細z, IH)，4. 46(s,IH)，4. 21-4. 14 (m, IH)，3. 38(s,2H)，2. 90-2. 82 (m, IH)，2. 68-2. 61 (m, 2H)，2.：34-2. 28 (m, IH)，2. 32(s,3H)，2. 10-1. 95 (m, 2H)，1. 86-1. 76 (m, 4H)，1. 59 (d, J =12. 0Hz，lH)，1.30-1.20(m，2H)，l. 17-1. 10(m，lH)."C醒R(100MHz，CDCl3)5卵m 17 4. 6, 172. 9, 141. 8, 136. 7, 135. 8, 135. 2, 133. 8, 133. 7, 131. 1, 130. 0 (X2), 129. 7, 129 .1(X2)，128. 92, 128. 86(X2)，127. 0, 126. 2(X2)，125. 7, 116. 9, 67. 0, 58. 4, 56. 1，4 1. 4, 30. 9, 29. 6, 26. 39, 26. 36, 25. 4, 23. 2, 21. 2.IR(film) 1692, 1656, 1265, 786cm MS(+ESI) :m/z(% )= 493(100) [M+H]\
[0037]實施例3:
[003引在10血反應(yīng)試管中，依次加入磁子、甲苯（3血)，1, 2, 3, 4-四氨異哇口林 化75mmol)，4-甲基苯甲醒化75mmol)，4-氣2-漠苯甲酸（0. 5mmol)、環(huán)己基異臘