一種米雷格隆的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學藥物的合成技術領域，具體設及一種米雷格隆的制備方法。
【背景技術】
[0002] 米雷格隆是美國食品藥品管理局（抑A)于2012年6月28日批準并用于治療拌急 迫性尿失禁、尿急、尿頻癥狀的膀脫過度活動癥（0AB)的藥物。
[0003] 米雷格隆的化學結構式為：
現(xiàn)有技術中關于米雷格隆的合成方法主要有W下幾種： 如歐洲發(fā)明專利（EP1559427)設及米雷格隆的合成方法，其合成路線為：
然而，上述合成方法需要使用價格昂貴的甲棚燒-四氨巧喃溶液和1，3-二甲基-2-咪 挫嘟酬，甲棚燒-四氨巧喃溶液有惡臭，遇水反應劇烈并放出易燃氣體，能形成爆炸性 過氧化物，且對眼睛、呼吸系統(tǒng)和皮膚有刺激，對操作人員和生態(tài)環(huán)境都不利，1，3-二甲 基-2-咪挫嘟酬不易回收套用，導致原料和后處理成本增加，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004] 中國專利（CN103193730A)和（CN103304511A)都是采用2-氨基嚷挫-4-乙酸為起 始原料，先進行氨基保護得到米雷格隆中間體A，再與對氨基苯乙醇縮合反應得到米雷格隆 中間體B，再選用具有特異性的氧化劑進行氧化反應得到米雷格隆中間體C，最后還原胺化 脫去保護基得到米雷格隆。該路線使用的原料廉價易得，未使用危險性的甲棚燒-四氨巧 喃和難W除去的1，3-二甲基-2-咪挫嘟酬試劑，但是該路線中米雷格隆中間體A和對氨基 苯乙醇的縮合容易形成醋的副產(chǎn)物，并且米雷格隆中間體B到米雷格隆中間體C的合成過 程中所使用的氧化劑鄰艦酷苯甲酸價格較高，氧化副產(chǎn)物較多，而且需要經(jīng)過四步反應，路 線較長，因此生產(chǎn)成本相對較高。
[0005] 中國專利（CN103896872A)使用對硝基苯乙胺和（R)-氧化苯乙締為起始原料進行 開環(huán)反應，再經(jīng)過還原、縮合得到米雷格隆，只需要=步反應，收率較高，但是原料（時-氧 化苯乙締價格很昂貴，并且（時-2-((4-硝基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇(化合物1)還原得 到（時-2-((4-氨基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇(化合物2)過程中，很容易使手性徑基脫去 得到副產(chǎn)物(化合物4)，該路線不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 本發(fā)明綜合W上合成路線，經(jīng)過改進設計了一種新型的米雷格隆的合成工藝，不 但能夠有效避免昂貴原料的使用，而且還可W有效避免在（時-2-((4-硝基苯乙基）氨 基）-1-苯乙醇經(jīng)鈕碳催化硝基還原得到（時-2-((4-氨基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇過程 中手性徑基脫去副產(chǎn)物的出現(xiàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明解決的技術問題是提供了一種操作簡單易行、原料廉價易得、反應效率較 高、副產(chǎn)物少且重復性好的米雷格隆的制備方法。
[0008]本發(fā)明為解決上述技術問題采用如下技術方案，一種米雷格隆的制備方法，其特 征在于包括W下步驟： 曰、徑基保護，（時-1-苯基-1，2-乙二醇與橫酷氯化合物甲橫酷氯或?qū)妆綑M酷氯在堿 性催化劑贓晚或=乙胺的催化作用下得到（時-1-苯基-1，2-徑基-橫酸醋化合物； b、縮合反應，（時-1-苯基-1，2-徑基-橫酸醋化合物與對硝基苯乙胺在堿性催化劑碳 酸鐘或S乙胺的催化作用下得到（時-2-((4-硝基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇； C、硝基還原，（時-2-((4-硝基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇經(jīng)還原鐵粉催化硝基還原氨 基得到化合物（R)-2-((4-氨基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇； t縮合反應，（時-2- ((4-氨基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇與2-氨基嚷挫-4-乙酸在偶 聯(lián)試劑的作用下得到目標產(chǎn)物米雷格隆，其中偶聯(lián)試劑為偶聯(lián)化合物與堿性化合物的組合 物，偶聯(lián)化合物為2- (7-偶氮苯并S氮挫）-N，N，N'，N' -四甲基脈六氣憐酸醋（HATU)、1-徑 基苯并=挫（HOBT)或0-苯并S氮挫-N，N，N'，N' -四甲基脈四氣棚酸（TBTU)，堿性化合物 為N，N-二異丙基乙胺（DIEA)、S乙胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酷二亞胺鹽酸 鹽(邸CI)。
[0009] 進一步限定，步驟a的具體過程為：將（時-1-苯基-1，2-乙二醇和堿性催化劑贓 晚或=乙胺加入到二氯甲燒中，于〇°C滴加溶有橫酷氯化合物甲橫酷氯或?qū)妆綑M酷氯的 二氯甲燒溶液，滴加完后升至室溫反應，TLC監(jiān)控原料反應完全，經(jīng)過水洗、萃取、分層、濃縮 到佩-1-苯基-1，2-徑基-橫酸醋。
[0010] 進一步限定，所述的（時-1-苯基-1,2-乙二醇、橫酷氯化合物甲橫酷氯或?qū)妆?橫酷氯和堿性催化劑贓晚或=乙胺的摩爾比為1:1. 1: 2。
[0011] 進一步限定，步驟b的具體過程為：將對硝基苯乙胺、（時-1-苯基-1，2-徑基-橫 酸醋化合物和堿性催化劑碳酸鐘或S乙胺加入到甲苯中，加熱至100°C回流反應，TLC監(jiān) 控原料反應完全，反應液冷卻析晶，再用甲苯重結晶得到佩-2-((4-硝基苯乙基）氨 基）-1-苯乙醇。
[0012] 進一步限定，所述的（時-1-苯基-1-徑基-2-對甲苯橫酷氧基-乙燒、對硝基苯 乙胺與堿性催化劑碳酸鐘或=乙胺的摩爾比為1:1: 3。
[0013] 進一步限定，述步驟C的具體過程為：將（時-2-((4-硝基苯乙基）氨基）-1-苯乙 醇加入到乙醇和水的混合液中，再加入具有特異性的還原催化劑還原鐵粉和醋酸后加熱至 100°C攬拌反應，TLC監(jiān)控原料反應完全，過濾反應液，濾液經(jīng)減壓蒸饋蒸出乙醇和水，再用 甲苯進行重結晶得到（時-2-((4-氨基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇，用具有特異性的還原催 化劑還原鐵粉來進行硝基還原，能有效避免手性徑基的脫去。
[0014] 進一步限定，步驟d的具體過程為：將佩-2-((4-氨基苯乙基）氨基）-1-苯乙 醇、2-氨基嚷挫-4-乙酸和縮合試劑加入到N，N-二甲基甲酯胺中，室溫攬拌反應，TLC監(jiān)控 原料反應完全，向反應液中加入飽和食鹽水溶液洗涂，再經(jīng)萃取、分層、濃縮得到目標產(chǎn)物 米雷格隆。
[0015] 進一步限定，所述的（時-2-((4-氨基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇與縮合試劑中偶 聯(lián)化合物的摩爾比為1:1. 5,所述的（時-2-((4-氨基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇與縮合試劑 中堿性化合物的摩爾比為1:3。
[0016] 本發(fā)明所述的米雷格隆的制備方法，其特征在于具體合成路線為：
[0017] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比具有W下有益效果：操作簡單易行、原料廉價易得、反應效 率較高且重復性好。
【具體實施方式】
[0018] W下通過實施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進一步詳細說明，但不應該將此理解為本 發(fā)明上述主題的范圍僅限于W下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā) 明的范圍。
[001引實施例1
在500血反應瓶中，將20g佩-1-苯基-1,2-乙二醇（0. 145mol)和25g(0. 29mol)贓晚加入到200血二氯甲燒中，在0°C條件下，緩慢滴加溶有30g對甲苯橫酷氯（0.16mol) 的100血二氯甲燒溶液，滴加完后升至室溫反應比，TLC監(jiān)控原料反應完全，加入一定量 的水洗涂反應液后分出有機相，水相再用二氯甲燒萃取，合并有機相，蒸除有機相得到35g (時-1-苯基-1，2-徑基-對甲苯橫酸醋。
[0020] 實施例2
在500血反應瓶中，將20g佩-1-苯基-1，2-乙二醇（0. 145mol)和29g(0. 29mol)S乙胺加入到200mL二氯甲燒中，在0°C條件下，緩慢滴加溶有30g對甲苯橫酷氯（0. 16mol) 的二氯甲燒溶液，滴加完后升至室溫反應地，TLC監(jiān)控原料反應完全，用冰乙酸調(diào)節(jié)反應液 的抑為中性，加入一定量的水洗涂反應液后分出有機相，水相再用二氯甲燒萃取，合并有 機相，蒸除有機相得到33g(時-1-苯基-1，2-徑基-對甲苯橫酸醋。
[0021]實施例3
在 500mL反應瓶中，將 20g(R)-l-苯基-1，2-乙二醇（0. 145mol)和 25g(0. 29mol)贓 晚加入到200mL二氯甲燒中，在0°C條件下，緩慢滴加溶有18g甲橫酷氯（0. 16mol)的lOOmL 二氯甲燒溶液，滴加完后升至室溫反應比，TLC監(jiān)控原料反應完全，加入一定量的水洗涂反 應液后分出有機相，水相再用二氯甲燒萃取，合并有機相，蒸除有機相得到27g(時-1-苯 基-1,2-徑基-甲基橫酸醋。
[002引 實施例4
在500血反應瓶中，把20g對硝基苯乙胺（0. 147mol)、43g佩-1-苯基-1，2-徑基-對 甲苯橫酸醋（0. 147mol)和58g堿性催化劑碳酸鐘（0. 441mol)加入到300血甲苯中，加熱至 l00°C，反應lOh后經(jīng)TLC監(jiān)控，原料反應完全，用一定量的稀鹽酸調(diào)節(jié)反應液的抑為中性， 分出有機相，冷卻至-5°C，逐漸有大量固體析出，過濾得到固體，并用一定量的冷甲苯洗涂， 濾餅烘干后得到52g(時-2-((4-硝基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇。
[0023]古NMR(400MHz,DMS0-d6) : 5 9. 05(s, 1H, 0H-H),8. 21-8. 19 (d, 2H, Ar-H), 7.58-7.56 (d, 2H,Ar-H), 7.41-7.31 (m, 5H,Ar-H), 5.04-5.02 (m,IH, CH-H), 3. 27-3. 24(m, 4H,C2H4-H)，3. 20-3. 02(m, 2H,CH2-H)。
[0024] 實施例5
在500血反應瓶中，把20g對硝基苯乙胺（0. 147mol)、32g(R)-1-苯基-1，2-徑基-甲 基橫酸醋（0. 147mol)和58g堿性催化劑碳酸鐘（0. 441mol)加入到300血甲苯中，加熱至 l〇〇°C，反應lOh后經(jīng)TLC監(jiān)控，原料反應完全，用一定量的稀鹽酸調(diào)節(jié)反應液的抑為中性， 分出有機相，冷卻至-5°C，逐漸有大量固體析出，過濾得到固體，并用一定量的冷甲苯洗涂， 濾餅烘干后得到47g(時-2-((4-硝基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇。
[00幼實施例6
在500血反應瓶中，把20g對硝基苯乙胺（0. 147mol)、43g佩-1-苯基-1，