，3. 01 ~3. 07(m，lH，2-H)，3. 35 ~3. 41(m，lH，2-H)， 3. 63~3. 70 (m，3H，CH3O)，3. 83 (s，3H，CH3O)，4. 08~4. 19 (m，IH，3'-H)，4. 42~4. 46 (m， IH，3 ' -H)，4. 93 (s，IH，=邸2)，5. 09 (s，IH，=邸2)，5. 26~5. 30 (m，IH，2 ' -H)，6. 27~6.57(m，3H，6-H，7 ' -H，5-H)，7.23,7.60(2Xm，lH，6 ' -H)，11.65~11.70(m，lH，0H)。 ESI-MS，m/z :463. 0〇r-l，100% )，464. l〇r，29. 0% )，465. l〇r+l，10. 0%)。 陽(yáng)〇2引實(shí)施例3
[0024]N' -[(5,6-二甲氧基-l，la，2,化-四氨環(huán)丙并[C]苯并化喃-7b-基][佩-4-徑 基-2-(丙締-2-基）-2,3-二氨苯并巧喃-5-基）亞甲基]丙酷阱的制備
[0025] 環(huán)丙魚藤腺0. 50g(l. 2mmol)，加入ImL丙酸酢為溶劑，25°C反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)，15min 后原料反應(yīng)完。過濾，乙酸乙醋（3X20mL)萃取，柱層析得0.42g灰白色固體，收率74. 2%， m. P. 75-8(TC，iHNMR(CDCl3,400MHz) 5 ;1. 19~1. 31(m，3H，邸3)，1. 35(m，lH，l-H)，l. 78(m， 抓，邸3)，1.86,1. 92 (2 X t，IH，la-H)，1. 99~2. 24 (m，IH，1-H)，2. 30~2. 81 (m，2H，C&CO)， 3. 06 (m，IH，2-H)，3. 38 (m，IH，2-H)，3.68(m，3H，CH3O)，3. 83 (s，3H，CH3O)，4. 13 (m，IH， 3 ' -H)，4. 43 (m，IH，3 ' -H)，4. 92 (m，IH，=邸2)，5. 08 (m，IH，=邸2)，5. 27 (m，IH，2 ' -H)， 6. 30 ~6. 59(m，3H，6-H，7' -H，5-H)，7. 20,7. 56(m，lH，6' -H)，11.72(m，lH，0H)。ESI-MS， m/z:477.2〇r-l，100%)，478.2〇r+l，26.5%)，479.2〇rw，8.2%)。 陽(yáng)0%] 實(shí)施例4
[0027] 2-氯-N'-[ (5,6-二甲氧基-1，la, 2,化-四氨環(huán)丙并[c]苯并[I比喃-7b-基] [(時(shí)-4-徑基-2-(內(nèi)締-2-基）-2,3-二氨苯并巧喃-5-基）亞甲基]乙酷阱的制備
[0028] 10血DMF溶解環(huán)丙魚藤腺0.50g(1.2mmol)，S乙胺1.2mmol，25°C下滴加氯乙 酷氯0. 14g(1.21mmol)，反應(yīng)山TLC監(jiān)測(cè)，水洗，乙酸乙醋（3X20血）萃取干燥，重結(jié) 晶得0.42g黃色晶體，收率71.2%，m.p.l79-179.5 °C。lHNMR(CDCl3,400MHz)5:1.40， 1. 53(2Xm，lH，l-H)，1.77 ~1.85(m，4H，CH3，la-H)，1.98,2. 09(2Xm，lH，l-H)，3. 02 ~ 3. 06 (m，1H，2-H)，3. 36 ~3. 41 (m，1H，2-H)，3. 64 ~3. 73 (m，3H，邸3〇)，3. 84 (S，3H，邸3〇)， 4. 12 ~4. 27 (m，3H，3' -H，C&CO)，4. 44 ~4. 46 (m，IH，3' -H)，4. 92 (d，IH，= 0&)，5. 09 ~ 5.12 (m，IH，=邸2)，5. 27 ~5. 31 (m，IH，2'-H)，6.30 ~6.53 (m，3H，6-H，7'-H，5-H)，7. 24， 7. 56 (2Xm，IH，6' -H)，10. 18,9. 69 (2Xs，IH，NH)，12. 44 (s，IH，OH)。
[0029] 實(shí)施例5
[0030] 2-氯-N' -[(5,6-二甲氧基-1，la, 2,化-四氨環(huán)丙并[c]苯并化喃-7b-基] [(時(shí)-4-徑基-2-(丙締-2-基）-2, 3-二氨苯并巧喃-5-基）亞甲基]丙酷阱的制備 陽(yáng)03U 10血DMF溶解環(huán)丙魚藤腺0. 50g(l. 2mmol)，室溫滴加DMF10血稀釋的a-氯丙酷 氯0. 15g(1.21mmol)，縛酸劑S乙胺1.2mmol，40°C反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)化。水洗，萃取，干 燥，柱層析（乙酸乙醋：石油酸=5 : 1)得0. 15邑±黃色固體，收率27. 9%，m.p. 75-82°C。 古醒R(CDCl3,400MHz)5 ;1.40 ~1.63(m，lH，l-H)，1.48 ~1.56(m，lH，la-H)，1.98， 2. 10 (2Xm，1H，1-H)，1.68~1. 84 (m，6H，邸3)，3. 02 ~3. 06 (m，1H，2-H)，3. 37 ~3. 43 (m，1H， 2-H)，3. 64 ~3. 73 (m，3H，CH3O)，3. 84 (s，3H，CH3O)，4. 14,4. 28 (2Xd，J= 7. 2Hz，IH，3, -H)， 4. 46,4. 58(2Xd，J= 7. 2Hz，2H，3' -H，CHC0)，4. 93(d，J= 12. 0Hz，lH，=邸2)，5. 08 ~ 5. 12(m，lH，=邸2)，5. 27 ~5. 30(m，lH，2, -H)，6. 30 ~6. 56(m，3H，6-H，7' -H，5-H)，7. 24， 7. 55 (2Xm，IH，6, -H)，10. 22,9. 75 (2Xd，J= 15. 2Hz，IH，NH)，12. 45 (s，IH，OH)。 陽(yáng)0巧實(shí)施例6
[0033] 環(huán)丙魚藤酷阱抗流感病毒神經(jīng)氨酸酶活性
[0034]1.實(shí)驗(yàn)原理
[0035] 化合物MUNANA是神經(jīng)氨酸酶
[0036] 病毒神NA懸的特異性底物，在神經(jīng)氨酸酶作用下產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物在360nm照射激 發(fā)下，可W產(chǎn)生450nm巧光，巧光強(qiáng)度的變化可W靈敏地反應(yīng)神經(jīng)氨酸酶活性。酶都來自A/PR/8/34化風(fēng)）病毒毒株。
[0037] 2.實(shí)驗(yàn)方法
[0038] 在酶反應(yīng)體系中，一定濃度樣品與流感浮于反應(yīng)緩沖液中（P冊(cè).5)，加入巧光底物 MUNANA啟動(dòng)反應(yīng)體系，37°C解育40分鐘后，加反應(yīng)終止液終止反應(yīng)。在激發(fā)波長(zhǎng)360nm和 發(fā)射波長(zhǎng)為450nm的參數(shù)條件下，測(cè)定巧光強(qiáng)度值。反應(yīng)體系的巧光強(qiáng)度可W反映酶的活 性。根據(jù)巧光強(qiáng)度的減少量可W計(jì)算化合物對(duì)NA活性的抑制率。
[0039] 3.檢測(cè)樣品：環(huán)丙魚藤酷阱 W40] 4.活性結(jié)果
[0041] 優(yōu)選化合物在反應(yīng)系統(tǒng)中檢測(cè)濃度40. 0yg/mL時(shí)對(duì)神經(jīng)氨酸酶的抑制率列入下 表：表環(huán)丙魚藤酷阱對(duì)神經(jīng)氨酸酶的抑制率
[0042]
[0043] 活性測(cè)試結(jié)果顯示，環(huán)丙魚藤酷阱具有良好的抗流感病毒神經(jīng)氨酸酶活性，可用 于制備流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 化學(xué)結(jié)構(gòu)式I或II所示的環(huán)丙魚藤酷阱在制備流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑中的應(yīng) 用：其中，R選自：氨、気、Cl~C2烷基、C3~C4直鏈烷基、C3~C4支鏈烷基、C5~C17直鏈 烷基、Cg~C17支鏈烷基、面代C1~C2烷基、面代C3~C4直鏈烷基、面代C3~C4支鏈烷基、 面代Cg~C17直鏈烷基或面代C5~C17支鏈烷基；Rl選自：氨、気、Cl~C2烷基、C3~C4直鏈 烷基或支鏈烷基；面代選自：氣代、氯代、漠代或艦代；式I所示的環(huán)丙魚藤酷阱是狂)-環(huán) 丙魚藤酷阱；式II所示的環(huán)丙魚藤酷阱是巧)-環(huán)丙魚藤酷阱。2. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中環(huán)丙魚藤酷阱選自：N' -[(5,6-二甲氧基-l，la， 2, 7b-四氨環(huán)丙并[C]苯并化喃-7b-基][(R) -4-徑基-2-(丙締-2-基）-2, 3-二氨苯并 巧喃-5-基）亞甲基]乙酷阱、N' -[(5,6-二甲氧基-1，1曰，2，化-四氨環(huán)丙并[(3]苯并化 喃-7b-基][(R) -4-徑基-2-(丙締-2-基）-2, 3-二氨苯并巧喃-5-基）亞甲基]丙酷阱、 2- 氯-N' -[ (5,6-二甲氧基-1，1曰，2,化-四氨環(huán)丙并[C]苯并[I比喃-7b-基][佩-4-美圣 基-2-(丙締-2-基）-2,3-二氨苯并巧喃-5-基）亞甲基]乙酷阱或2-氯-N' -[(5,6-二 甲氧基-1，la, 2, 7b-四氨環(huán)丙并[C]苯并化喃-7b-基][(R) -4-徑基-2-(丙締-2-基）-2， 3- 二氨苯并巧喃-5-基）亞甲基]丙酷阱。
【專利摘要】本發(fā)明涉及化學(xué)結(jié)構(gòu)式I或II所示的環(huán)丙魚藤酰肼在制備流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑中的應(yīng)用：其中，R選自：氫、氘、C1～C2烷基、C3～C4直鏈烷基、C3～C4支鏈烷基、C5～C17直鏈烷基、C5～C17支鏈烷基、鹵代C1～C2烷基、鹵代C3～C4直鏈烷基、鹵代C3～C4支鏈烷基、鹵代C5～C17直鏈烷基或鹵代C5～C17支鏈烷基；R1選自：氫、氘、C1～C2烷基、C3～C4直鏈烷基或支鏈烷基。
【IPC分類】C07D407/06, A61P31/16
【公開號(hào)】CN105198866
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510306297
【發(fā)明人】楊澤慧, 邵丹鳳, 葉姣, 胡艾希
【申請(qǐng)人】寧波工程學(xué)院
【公開日】2015年12月30日
【申請(qǐng)日】2015年6月1日