左氧氟沙星及氧氟沙星的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種左氧氣沙星及氧氣沙星的制備方法，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 左氧氣沙星化evofloxacin)是日本第一制藥公司開發(fā)的高效、廣譜、低毒的抗菌 氣哇諾麗類藥物，其化學名為（-)-(S)-9-氣-2, 3-二氨-3-甲基-10-(4-甲基-1-脈嗦 基）-7-氧-7H-化巧并[l，2,3，-de]-[l，4]苯并嗯嗦-6-駿酸（CAS登記號 100986-85-4)。 結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 左氧氣沙星為氧氣沙星的左旋體，為半水合物，在水中的溶解度為氧氣沙星的十 倍。左氧氣沙星具有卓越的體外活性，比氧氣沙星毒副作用小，安全性大W及良好的藥代 動力學性質(zhì)，廣泛應(yīng)用于呼吸道感染、婦科疾病感染、皮膚和軟組織感染、外科感染、膽道感 染、性傳播疾病W及耳鼻口腔科感染等多種細菌感染的一種口服或腸胃外用的廣譜氣哇諾 麗抗菌藥物。本品具有廣譜抗菌作用，抗菌作用強，對多數(shù)腸桿菌科細菌，如大腸埃希菌、克 雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙口菌屬、志賀菌屬和流感嗜血桿菌、嗜肺軍團菌、淋病奈瑟菌等革 蘭陰性菌有較強的抗菌活性。對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化賊性鏈球菌等革蘭陽性菌 和肺炎支原體、肺炎衣原體也有抗菌作用，但對厭氧菌和腸球菌的作用較差。本品為氧氣沙 星的左旋體，其體外抗菌活性約為氧氣沙星的兩倍。其作用機制是通過抑制細菌DNA旋轉(zhuǎn) 酶的活性，阻止細菌DNA的合成和復制而導致細菌死亡。
[0005] 氧氣沙星（Ofloxacin)，其化學名為9-氣-2, 3-二氨-3-甲基-10- (4-甲基-1-脈 嗦基）-7-氧-7H-化巧并[l，2,3，-de]-[l，4]苯并嗯嗦-6-駿酸。結(jié)構(gòu)式如下：
[0006]
[0007] 氧氣沙星是一種人工合成，廣譜抗菌的的氣哇諾麗類藥物，它合成于1982年，具 有口服易吸收且快而完全，血藥濃度高而持久，藥物體內(nèi)分布廣等優(yōu)點。氧氣沙星為高效 廣譜抗菌藥，對格蘭氏陽性菌（包括甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌在內(nèi)）和格蘭氏陰性菌 (包括綠賊桿菌）均有較強作用，對肺炎支原體、奈瑟菌、厭氧菌和結(jié)核桿菌也有一定活性。
[0008] 左氧氣沙星和氧氣沙星的合成工藝在過去的幾十年中在不斷的改進提高，最后幾 步水解、N-甲基脈嗦取代有了許多不同的方法：
[000引 1、先將做-9, 10-二氣-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氨-7H-化巧并
[1，2, 3-de]-l，4-苯拼惡嗦-6-駿酸己醋或9, 10-二氣-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氨-7H-化 巧并[1，2, 3-de]-l，4-苯拼惡嗦-6-駿酸己醋水解，得到左氧氣駿酸或氧氣駿酸，再與 N-甲基脈嗦進行取代反應(yīng)得到左氧氣沙星或氧氣沙星。其中水解反應(yīng)又分為酸性水解和 堿性水解，酸性水解如專利W0200604889、US4777253、CN101519361 及文獻Chemical&Phar maceuticalBuiietin, 1984, 32(12), 4907-4903.和Chemical&PharmaceuticalBuiietin,1 987, 35巧)，1896-1902。送條工藝的最大不足是，需要用到大量的冰己酸和硫酸作為溶劑及 試劑，廢水較多，設(shè)備腐蝕嚴重，污染較大。堿性水解采用氨氧化鋼、氨氧化鐘等堿來水解 (巧-9, 10-二氣-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氨比巧并[1, 2, 3-de]-l, 4-苯弓并惡嗦-6-駿 酸己醋或9, 10-二氣-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氨-7H-化巧并[1，2, 3-de]-l，4-苯拼惡 嗦-6-駿酸己醋成駿酸鹽，專利CN10659669、W02009035684及文獻化urnalofMedicinalC hemitr.，1987, 30(12)，2283-2286.和Tetr址e化on, 2010,化6)，6565-6568.等在水解完成 后，再用酸調(diào)pH至酸性，使駿酸鹽轉(zhuǎn)化為駿酸再投入縮脈反應(yīng)。中國專利CN102850376提 到直接使用駿酸鹽進行縮脈反應(yīng)。堿性水解的最大不足是反應(yīng)過程中會產(chǎn)生居基取代等雜 質(zhì)，會嚴重影響左氧氣沙星或氧氣沙星的質(zhì)量。
[0010] 2、復合酶水解；采用復合酶來完成駿酸醋的水解，確實如中國專利CN101974578 中所述的，條件溫和，不需要高溫來水解，減少H廢的排放，但是存在產(chǎn)率較低及低效率的 問題。
[0011] 3、在環(huán)合之前完成N-甲基脈嗦的取代反應(yīng)；Qiemical&Pha;rmaceuticalBuiietin ，1986, 34 (10)，4098-4102、中國專利CN100412075C，采用N-甲基脈嗦取代后，再環(huán)合，最后 水解，送條工藝路線存在過早引入昂貴原料N-甲基脈嗦，從而工業(yè)化成本較高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的在于，提供一種左氧氣沙星及氧氣沙星的制備方法。本發(fā)明更加簡 捷、經(jīng)濟、高效，原料利用率高，收率和純度高，并且本發(fā)明簡化了處理步驟，縮短了生產(chǎn)周 期，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0013] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：左氧氣沙星的制備方法，采用 (巧-9, 10-二氣-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氨-7H-化巧并[1，2, 3-de]-l，4-苯拼惡嗦-6-駿 酸己醋為原料，在有機溶劑1或水或有機溶劑1與水的混合溶劑中與N-甲基脈嗦發(fā)生縮狐 反應(yīng)，生成左氧氣沙星己醋或左氧氣沙星與左氧氣沙星己醋的混合物；將左氧氣沙星己醋 或左氧氣沙星與左氧氣沙星己醋的混合物再在有機溶劑2或水或有機溶劑2與水的混合溶 劑中，且在酸1或堿1條件下發(fā)生水解反應(yīng)，生成左氧氣沙星。
[0014] 上述的左氧氣沙星的制備方法中，所述的有機溶劑1為N，N-二甲基甲醜胺、二甲 基亞諷或化巧。
[0015] 前述的左氧氣沙星的制備方法中，縮狐反應(yīng)中，（巧-9, 10-二氣-3-甲基-7-氧 代-2, 3-二氨-7H-化巧并[1，2, 3-de]-l，4-苯拼惡嗦-6-駿酸己醋與有機溶劑1或水或 有機溶劑1與水的混合溶劑的質(zhì)量比是1 ;〇. 5-3。
[0016] 前述的左氧氣沙星的制備方法中，縮脈反應(yīng)中，（巧-9, 10-二氣-3-甲基-7-氧 代-2, 3-二氨-7H-化巧并[1，2, 3-de]-l，4-苯拼惡嗦-6-駿酸己醋與N-甲基脈嗦的質(zhì)量 比為 1 ;〇. 5-3. 5。
[0017] 前述的左氧氣沙星的制備方法中，所述的縮脈反應(yīng)的反應(yīng)溫度為70~12(TC。
[0018] 前述的左氧氣沙星的制備方法中，所述的有機溶劑2為四氨巧喃。
[0019] 前述的左氧氣沙星的制備方法中，水解反應(yīng)中，左氧氣沙星己醋或左氧氣沙星與 左氧氣沙星己醋的混合物與有機溶劑2或水或有機溶劑2與水的混合溶劑的質(zhì)量比為1 ; 1-6。
[0020] 前述的左氧氣沙星的制備方法中，所述的酸1為鹽酸或冰己酸或硫酸；所述的堿1 為氨氧化鋼或氨氧化鐘。
[0021] 前述的左氧氣沙星的制備方法中，水解反應(yīng)中，所述的酸1或堿1投料比為摩爾比 1. 5-2. 5 ;1。
[0022] 前述的左氧氣沙星的制備方法中，所述的水解反應(yīng)的溫度為30-90°C。
[002引氧氣沙星的制備方法，采用9, 10-二氣-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氨-7H-化巧并 [1，2, 3-de]-l，4-苯拼惡嗦-6-駿酸己醋為原料，在有機溶劑1或水或有機溶劑1與水的混 合溶劑中與N-甲基脈嗦發(fā)生縮狐反應(yīng)，生成氧氣沙星己醋或氧氣沙星與氧氣沙星己醋的 混合物；將氧氣沙星己醋或氧氣沙星與氧氣沙星己醋的混合物再在有機溶劑2或水或有機 溶劑2與水的混合溶劑中，且在酸1或堿1條件下發(fā)生水解反應(yīng)，生成氧氣沙星。
[0024] 上述的氧氣沙星的制備方法中，所述的有機溶劑1為N，N-二甲基甲醜胺、二甲基 亞諷或化巧。
[0025] 前述的氧氣沙星的制備方法中，縮狐反應(yīng)中，9,10-二氣-3-甲基-7-氧 代-2, 3-二氨-7H-化巧并[1，2, 3-de]-l，4-苯拼惡嗦-6-駿酸己醋與有機溶劑1或水或 有機溶劑1與水的混合溶劑的質(zhì)量比是1 ;〇. 5-3。
[0026] 前述的氧氣沙星的制備方法中，縮脈反應(yīng)中，9,10-二氣-3-甲基-7-氧 代-2, 3-二氨-7H-化巧并[1，2, 3-de]-1，4-苯拼惡嗦-6-駿酸己醋與N-甲基脈嗦的質(zhì)量 比為 1 ;0. 5-3. 5。
[0027] 前述的氧氣沙星的制備方法中，所述的縮脈反應(yīng)的反應(yīng)溫度為70~120°C。
[002引前述的氧氣沙星的制備方法中，所述的有機溶劑2為四氨巧喃。
[0029] 前述的氧氣沙星的制備方法中，水解反應(yīng)中，氧氣沙星己醋或氧氣沙星與氧氣沙 星己醋的混合物與有機溶劑2或水或有機溶劑2與水的混合溶劑的質(zhì)量比為1 ; 1-6。
[0030] 前述的氧氣沙星的制備方法中，所述的酸1為鹽酸、冰己酸或硫酸；所述的堿1為 氨氧化鋼或氨氧化鐘。
[0031] 前述的氧氣沙星的制備方法中，水解反應(yīng)中，所述的酸1或堿1投料比為摩爾比 1. 5-2. 5 ;1。
[0032] 前述的氧氣沙星的制備方法中，所述的水解反應(yīng)的溫度為30-90°C。
[0033] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明可W提供一種更加簡捷、經(jīng)濟、高效的左氧氣沙星和氧氣 沙星的制備方法，收率能達到87. 9%W上，產(chǎn)品含量達到99. 5%，提高了原料利用率、收率 和純度；更主要的是本發(fā)明總的反應(yīng)步驟雖然仍然是兩步反應(yīng)，第二步水解反應(yīng)完全可W 合并在后處理中進行，生產(chǎn)周期縮短一半，徹底消除了水解的廢水，廢水量減少到1/3左 右。本發(fā)明簡化了處理步驟，縮短了生產(chǎn)周期，大大減少廢水的排放，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0034] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。
[0035] 實施例1;左氧氣沙星的制備方法：將20克做-9, 10-二氣-3-甲基-7-氧 代-2, 3-二氨-7H-化巧并[1，2, 3-de]-l，4-苯拼惡嗦-6-駿酸己醋、25克N-甲基脈嗦投 入到250毫升配有回流裝置的反應(yīng)瓶中，然后加入30克二甲基亞諷和5克水，于115°C保溫 反應(yīng)約9小時，待N-甲