制備釓膦維司三鈉一水合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本申請(qǐng)涉及制備IL膦維司三鈉一水合物的藥學(xué)上可接受的制劑的方法。 技術(shù)背景
[0002] 釓系造影劑用于在患者經(jīng)受磁共振成像（MRI)操作時(shí)提高內(nèi)部結(jié)構(gòu)的可見度。 這些藥劑通常在即將成像之前靜脈內(nèi)給藥。一種重要的造影劑為釓膦維司三鈉一水合物 (gadofosveset trisodium monohydrate，Ablavar? )(結(jié)構(gòu)不于下文）〇
[0004] 因?yàn)獒忟⒕S司三鈉一水合物經(jīng)靜脈內(nèi)給藥，所以以藥學(xué)上可接受的制劑形式提供 該藥劑是至關(guān)重要的。此外，需要減少用于使造影劑獲得藥學(xué)上可接受的純度的色譜步驟 的數(shù)目，因?yàn)轭~外的步驟可降低產(chǎn)率且增加成本。本申請(qǐng)解決了這些需求等。
[0005] 發(fā)明概述
[0006] 本申請(qǐng)?zhí)峁┝酥苽溽忟⒕S司三鈉一水合物的藥學(xué)上可接受的制劑的方法。該方法 出乎意料地使得能夠在不需要使用可能降低產(chǎn)率的多次色譜分離的情況下形成具有低雜 質(zhì)的釓膦維司三鈉一水合物的藥學(xué)上可接受的制劑。
[0007] 在下文的附圖和描述中闡述了本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的細(xì)節(jié)。根據(jù)所述描 述和附圖以及根據(jù)權(quán)利要求書會(huì)清楚本發(fā)明的其它特征、目標(biāo)及優(yōu)勢(shì)。
[0008] 發(fā)明詳述
[0009] 本申請(qǐng)?zhí)峁┲苽溽忟⒕S司三鈉一水合物的藥學(xué)上可接受的制劑的方法，其任選地 包括不超過一次用于去除雜質(zhì)的色譜純化。在一些實(shí)施方案中，所述制劑包含等于或少于 基于釓膦維司三鈉一水合物的0. 5%的總雜質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，所述制劑包含等于或少 于基于釓膦維司三鈉一水合物的 〇· 7%、0· 67%、0· 6%、0· 5%、0· 4%、0· 3%、0· 2%、0· 1%、 0. 09%、0. 08%、0. 07%、0. 06%或0. 05%的總雜質(zhì)?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的多種技術(shù)測(cè)量雜 質(zhì)，所述技術(shù)包括但不限于HPLC (高效液相色譜法）。
[0010] 如本文所使用，色譜純化是指使用色譜裝置或方法分離溶解于流動(dòng)相中的混合 物。示例性分離方法包括分批模式和連續(xù)模式的HPLC、SFC(超臨界流體色譜法），例如 SMB(模擬移動(dòng)床）及相關(guān)技術(shù)。此類方法包括但不限于傳統(tǒng)單柱分批色譜法、連續(xù)色譜 法或穩(wěn)態(tài)連續(xù)注射方法。連續(xù)色譜法包括但不限于多柱連續(xù)色譜法，包括諸如SMB或稱為 "Varicol?"法的非穩(wěn)態(tài)連續(xù)色譜法的逆流色譜法。如本文所描述的色譜方法不包括諸如 離子交換的簡(jiǎn)單過濾技術(shù)，或諸如通過短硅膠柱過濾（一般在本領(lǐng)域中稱為塞過濾（plug filtration))的批量清除操作。
[0011] 本申請(qǐng)還提供制備釓膦維司三鈉一水合物的藥學(xué)上可接受的制劑的方法，其包 括：
[0012] (a)使4, 4-二苯基環(huán)己醇與三氯化磷反應(yīng)以形成二氯（(4, 4-二苯基環(huán)己基）氧 基）勝；
[0013] (b)使二氯（(4, 4-二苯基環(huán)己基）氧基）膦與IH-咪唑反應(yīng)以形成 1，Γ-(((4,4-二苯基環(huán)己基）氧基）膦二基）雙（1H-咪唑）；
[0014] (c)使1，Γ-(((4,4-二苯基環(huán)己基）氧基）膦二基）雙（1Η-咪唑）與式⑴的 化合物反應(yīng)：
[0016] 以形成式⑵的化合物：
[0018] (d)在鹽酸和過氧化氫的存在下水解并氧化式⑵的化合物以形成式（3)的化合 物：
[0019]
[0020] 之后在鹽酸的存在下進(jìn)一步水解以形成膦維司（fosvoset);
[0021] (e)使膦維司的水溶液與氧化釓反應(yīng)，之后與氫氧化鈉反應(yīng)以形成釓膦維司三鈉 一水合物；
[0022] 其中所述方法優(yōu)選地包括不超過一次用于去除雜質(zhì)的色譜純化。
[0023] 在批量制造藥物期間，減少色譜純化步驟數(shù)目的合成方法為優(yōu)選的。如本領(lǐng)域已 知的，術(shù)語批量制造是指大規(guī)模生產(chǎn)支持藥物的商業(yè)銷售及使用所需的材料。批量制造的 實(shí)施容易與用于非商業(yè)目的的較小實(shí)驗(yàn)室規(guī)模方法區(qū)分開。普通技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，大規(guī) 模去除雜質(zhì)的方法受到高材料成本以及有限可用的適合色譜設(shè)備的約束。
[0024] 在一些實(shí)施方案中，本文所述的方法以約IOkg至約70kg、約20kg至約60kg、約 30kg至約60kg、約40kg至約60kg或約50kg至約60kg的規(guī)模進(jìn)行。
[0025] 在一些實(shí)施方案中，在約-20°C至約-KTC的溫度下或在約-12°C至約-20°C的溫 度下，在包括四氫呋喃的溶劑中，進(jìn)行4, 4-二苯基環(huán)己醇與三氯化磷的反應(yīng)。在一些實(shí)施 方案中，（a)中的每當(dāng)量4, 4-二苯基環(huán)己醇使用約1當(dāng)量至約1. 2當(dāng)量的三氯化磷。在一 些實(shí)施方案中，（a)中的每當(dāng)量4, 4-二苯基環(huán)己醇使用約I. 1當(dāng)量至1. 15當(dāng)量的三氯化 磷。在一些實(shí)施方案中，在（b)的反應(yīng)中在不分離或純化的情況下使用來自（a)的產(chǎn)物。
[0026] 在一些實(shí)施方案中，通過這樣的方法進(jìn)行二氯（(4, 4-二苯基環(huán)己基）氧基）膦與 IH-咪唑的反應(yīng)，所述方法包括在約0°C至約15°C的溫度下將IH-咪唑于四氫呋喃中的溶 液添加至二氯（(4, 4-二苯基環(huán)己基）氧基）膦于四氫呋喃中的溶液中，并且在約KTC至 約20°C下或在約12°C至約18°C下攪拌該溶液約一小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，每當(dāng)量二氯 ((4, 4-二苯基環(huán)己基）氧基）膦使用約4當(dāng)量至約6當(dāng)量、約4. 5當(dāng)量至約5當(dāng)量或約4. 7 當(dāng)量至5當(dāng)量的IH-咪唑。在一些實(shí)施方案中，在（c)反應(yīng)中在不分離或純化的情況下使 用來自（b)的產(chǎn)物。
[0027] 在一些實(shí)施方案中，通過這樣的方法進(jìn)行1，1'-(( (4, 4-二苯基環(huán)己基）氧基）膦 二基）雙（1H-咪唑）與式（1)的化合物的反應(yīng)，所述方法包括在約KTC至約20°C下或在 約12°C至約18°C下將式⑴的化合物的庚烷溶液添加至來自（b)的1，Γ-(((4,4-二苯基 環(huán)己基）氧基）膦二基）雙（1Η-咪唑）的四氫呋喃溶液中，并且攪拌該溶液約一小時(shí)。在 一些實(shí)施方案中，在（d)反應(yīng)中在不分離或純化的情況下使用來自（c)的產(chǎn)物。
[0028] 在一些實(shí)施方案中，通過這樣的方法進(jìn)行式（2)的化合物的水解和氧化，所述方 法包括在約10°c至約20°C下或在約12°C至約18°C下添加水并用鹽酸調(diào)節(jié)pH為2. 5至3， 隨后添加過氧化氫并攪拌約15至約20小時(shí)，或約15小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，在水和鹽 酸的存在下進(jìn)行式（3)的化合物的水解。在一些實(shí)施方案中，通過這樣的方法分離來自（d) 的膦維司，所述方法包括分離水相并用氫氧化鈉處理該水相至約2. 5至約3. 5的pH，之后用 四氫呋喃萃取，之后用氫氧化鈉二次處理以調(diào)節(jié)pH為約5. 5至約6. 5,之后蒸餾以去除叔丁 醇和溶劑，之后添加水和鹽酸至PH為1. 5至約2,之后通過過濾進(jìn)行收集。
[0029] 在一些實(shí)施方案中，通過這樣的方法進(jìn)行膦維司的水溶液與氧化釓的反應(yīng)，所述 方法包括用鹽酸將膦維司的水溶液的pH調(diào)節(jié)到小于約5、約3. 5至約4、或約3. 7,并且在約 50°C至約65°C、或約55°C至約60°C下用至少一當(dāng)量、或約1當(dāng)量至約I. 01當(dāng)量的氧化IL進(jìn) 行處理，之后加熱到約85°C至約95°C。在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括用氫氧化鈉調(diào) 節(jié)溶液的pH到約5. 5至約6并在約85°C至約95°C下加熱以形成釓膦維司三鈉一水合物。
[0030] 在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括在大于7. 5的pH下過濾釓膦維司三鈉一水合 物的水溶液。此步驟使得能夠去除過量的釓。在一些實(shí)施方案中，在約9至約12、或約10. 5 的pH下過濾所述溶液。
[0031 ] 在一些實(shí)施方案中，所述方法包括用強(qiáng)酸陽離子樹脂處理釓膦維司三鈉一水合物 的水溶液。此步驟使得能夠去除過量的釓。在一些實(shí)施方案中，所述溶液的PH為約6至約 7、或約6. 5。在一些實(shí)施方案中，所述強(qiáng)酸陽離子樹脂包括通過二乙烯苯交聯(lián)的聚苯乙烯 (例如 Applexion XA 2033,來自 Novasep) 〇
[0032] 在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括在處理之后用鹽酸將釓膦維司三鈉一水合物 水溶液的PH調(diào)節(jié)為約6至約7、約6. 2至約6. 8、或約6. 5的pH，之后超濾以去除內(nèi)毒素，通 過納米過濾進(jìn)行濃縮，并且噴霧干燥以形成釓膦維司三鈉一水合物。
[0033] 在一些實(shí)施方案中，所述方法在（c)之前包括：
[0034] (i)在二異丙