一種貝特類降脂藥物的超微粉體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種貝特類降脂藥物的超微粉體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]全球每年大概有1200萬(wàn)人死于心血管病和腦中風(fēng)，而高脂血癥引起的動(dòng)脈粥樣硬化是造成冠心病、高血壓和腦血管疾病的主要原因。2002年，僅阿托伐他汀(一種降血脂藥)藥的全球年銷售額近80億美元，成為當(dāng)年世界最暢銷的藥物。由此可見(jiàn)，研發(fā)降血脂藥物具有重大的社會(huì)效益和市場(chǎng)前景。
[0003]貝特類降脂藥物是一類人工合成的過(guò)氧化酶體增殖激活受體a (PPARa)的配體，能有效地延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展進(jìn)程。其中，非諾貝特作為典型的貝特類藥物，是降低甘油三酯的首選藥物之一，同時(shí)還可降低血尿酸水平，對(duì)I1-型糖尿病和代謝綜合征的治療也有較好的作用，市場(chǎng)前景良好。然而由于非諾貝特的水溶性較差，口服生物利用度低，限制了其藥效的充分發(fā)揮。
[0004]根據(jù)Noyes-Whitney方程發(fā)現(xiàn),藥物從固體劑型中的溶出速度與藥物粒子的表面積呈正比關(guān)系。Alessi等對(duì)黃體酮和甲羥孕酮的實(shí)驗(yàn)研究表明，這些生物合成藥物的藥效與藥品尺寸和表面積關(guān)系密切；聞俊鋒等對(duì)布洛芬的微粉化研究表明，布洛芬難溶于水，所以吸收和起效慢，當(dāng)將其制備成細(xì)粉后可大大提高它的溶解度，從而提高藥效并節(jié)省能源。各種文獻(xiàn)、材料的報(bào)道進(jìn)一步證明，通過(guò)減小粒徑，增大藥物比表面積，降低擴(kuò)散層厚度，有利于提高藥物溶出和吸收。超微粉化技術(shù)就是通過(guò)減小藥物粒徑來(lái)提高其生物利用度。
[0005]超細(xì)粉體(superfine powder)又稱超微粉體,通常包括微米級(jí)(I?30 μ m)、亞微米級(jí)(0.1?I μ m)和納米級(jí)(I?10nm)。目前對(duì)于超微粉體尚無(wú)一個(gè)嚴(yán)格的定義，從幾納米至幾十微米的粉體統(tǒng)稱為超微粉體。對(duì)納米材料的定義可以廣義的理解為，在三維空間中至少有一維處于納米尺度范圍或由它們作為單元構(gòu)成的材料。按照維數(shù)的概念可以分為①O維納米材料:材料尺寸在三維空間均為納米尺度I維納米材料:材料在空間中有二維為納米尺度?’③2維納米材料:材料在空間中有一維為納米尺度；@ 3維納米材料:在三維空間中含有上述納米材料的塊狀。常用的制備超微粉體材料方法有低溫氣流粉碎、球磨、高壓均質(zhì)等機(jī)械破碎法，以及溶劑擴(kuò)散、溶劑蒸發(fā)、超臨界流體技術(shù)、溶劑沉積、冷凍干燥、噴霧干燥等物理化學(xué)方法。趙改青等在2006年6月在《噴霧干燥技術(shù)在制備超微及納米粉體中的應(yīng)用及展望》中報(bào)道，機(jī)械破碎法的理論基礎(chǔ)是基于在給定的應(yīng)力條件下，造成顆粒的斷裂、破碎以及顆粒間的碰撞等，產(chǎn)生O維粒子的超微粉體(三維空間尺寸)；而采用噴霧干燥技術(shù)等物理化學(xué)方法可制備出質(zhì)量均一、重復(fù)性良好的球形粉料，其產(chǎn)生的超微粉體也屬于O維粒子。綜上所述，目前已公開(kāi)的制備方法所獲得的超微粉體多為O維粒子。
[0006]目前，對(duì)貝特類藥物減小粒度尺寸的研究已有不小的進(jìn)步，亦有許多公開(kāi)的文獻(xiàn)資料:
[0007]中國(guó)專利CN1668281A中公開(kāi)了一種高生物利用度的“貝特納米粒子藥物組合物”，系采用介質(zhì)研磨法制備出貝特納米粒子混懸液。這種介質(zhì)研磨法將藥物粗混懸液通過(guò)研磨介質(zhì)(氧化鋯或交聯(lián)聚苯乙烯樹(shù)脂等)的機(jī)械作用減小藥物粒徑，并吸附穩(wěn)定劑以防止粒子的聚集，最終得到了含有貝特類藥物的納米粒子。
[0008]中國(guó)專利CN200480011341.3中公開(kāi)了非諾貝特片劑及其制備方法，該方法通過(guò)氣流噴射技術(shù)將非諾貝特與表面活性劑共微粉化，然后通過(guò)加入其他輔料制成片劑。
[0009]中國(guó)專利CN101209239A公開(kāi)了一種含非諾貝特納米粒子的制造方法，該方法先混合非諾貝特、有機(jī)溶劑和促進(jìn)劑以形成飽和溶液，然后采用系統(tǒng)噴霧干燥的方法制得含有非諾貝特的納米粒子。
[0010]中國(guó)專利CN101283982A公開(kāi)了一種非諾貝特納米混懸劑的制備方法，該方法將非諾貝特與輔料熔融后，應(yīng)用剪切預(yù)乳化，經(jīng)高壓均質(zhì)后才能得到非諾貝特納米混懸劑。如圖1所示的混懸劑的顆粒粒徑約為190-380nm。
[0011]中國(guó)專利CN03817270.4公開(kāi)了一種納米微粒非諾貝特制劑，其中使用反溶劑法制備非諾貝特納米粒，即先將藥物溶于適宜溶劑，再加入表面穩(wěn)定劑溶液中，應(yīng)用非適宜溶劑進(jìn)行沉淀，最終通過(guò)干燥后得到了含有納米粒子的制劑。
[0012]中國(guó)專利CN103239401A公開(kāi)了一種制備非諾貝特納米混懸劑的方法，其中將非諾貝特和共聚維酮PVP S630用乙醇溶解，緩慢加入聚維酮PVP K-90的水溶液，揮去乙醇，即得非諾貝特納米混懸劑，該混懸劑的顆粒平均粒徑為100?500nm。
[0013]羅寧等人于2011年在《非諾貝特納米混懸劑的生物利用度研究》中提及了一種溶劑擴(kuò)散法制備非諾貝特納米粒，其中將非諾貝特溶于無(wú)水乙醇中，高速攪拌下將有機(jī)相快速注入含擴(kuò)散保護(hù)劑的水中，繼續(xù)攪拌，除去有機(jī)溶劑，即得到非諾貝特納米混懸液，該混懸劑的納米粒平均粒徑在333.9+50.2nm。
[0014]Pradum 等人于 2013 年在《Fabricat1n of fenofibrate nanocrystals by probesonicat1n method for enhancement of dissolut1n rate and oral b1availability))中提及了一種超聲制備非諾貝特納米晶體的方法，其中將非諾貝特加入到泊洛沙姆188配成混懸液，通過(guò)高速攪拌、超聲分散、冷凍干燥的方式最終得到了非諾貝特納米粉體(附圖2)。
[0015]已在美國(guó)上市的非諾貝特納米制劑(片劑)TriCor (2004年)和Triglide (2005年)，分別為Skye Pharma公司通過(guò)介質(zhì)碾磨技術(shù)(NanoCrystals)和Par PharmaceuticalCompanies Inc.通過(guò)高壓均質(zhì)技術(shù)(Dissocubes)制備。而從微觀尺寸上看，其所制備的均為O維粒子制劑。
[0016]上述超微粉體的制備方法包括介質(zhì)研磨、高壓均質(zhì)法、氣流噴射技術(shù)、噴霧干燥、反溶劑重結(jié)晶、溶劑擴(kuò)散、溶劑蒸發(fā)、冷凍干燥方法。此外微粉化的制備方法還有氣流粉碎、酸堿反應(yīng)沉淀等。
[0017]介質(zhì)研磨法是目前在超微粉體制備中應(yīng)用最為廣泛的技術(shù)，雖然具有裝置及制備過(guò)程簡(jiǎn)單的特點(diǎn)，但單批次生產(chǎn)的周期長(zhǎng)，生產(chǎn)效率不高；而且由于在研磨過(guò)程中粒子碰撞以及機(jī)械運(yùn)動(dòng)而釋放大量熱量，不適用低熔點(diǎn)藥物的制備；同時(shí)因?yàn)榻橘|(zhì)材料在研磨過(guò)程中的磨損也會(huì)產(chǎn)生機(jī)械雜質(zhì)，從而造成產(chǎn)品的污染。
[0018]高壓均質(zhì)法雖然具有工藝重現(xiàn)性穩(wěn)定等特點(diǎn)，但因設(shè)備復(fù)雜，只有較少藥物適用于該設(shè)備進(jìn)行超微粉化的制備；該方法同樣存在因設(shè)備零件的溶蝕、脫落造成對(duì)藥物的污染問(wèn)題；同時(shí)均質(zhì)閥體和均質(zhì)閥等部件高頻率的磨損、生產(chǎn)效率低、能耗高等因素造成生產(chǎn)成本居高不下。
[0019]超臨界流體技術(shù)，即利用超臨界流體的特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)氣相或液相重結(jié)晶，使物質(zhì)顆粒微細(xì)化，顆粒大小分布均勻。此技術(shù)開(kāi)辟了制備超微粉體的新途徑，特別適合制備某些具有熱敏性、氧化性、生物活性物質(zhì)的超微粉體。但是由于超臨界技術(shù)對(duì)設(shè)備的要求較高且超臨界流體狀態(tài)受溫度、壓力影響極大，狀態(tài)難以保持，相關(guān)應(yīng)用設(shè)備的研究仍有待進(jìn)一步加強(qiáng)。
[0020]氣流粉碎法是通過(guò)氣流粉碎機(jī)使物料粉碎，不需要介質(zhì)，不易產(chǎn)生污染，生產(chǎn)能力大；但是這種方法適用于具有一定硬度的藥物，且在高速氣流粉碎過(guò)程中細(xì)微變化即容易造成局部紊亂，產(chǎn)生大顆粒，工藝穩(wěn)定性差。
[0021]反溶劑重結(jié)晶、溶劑擴(kuò)散、溶劑蒸發(fā)、反應(yīng)沉淀、噴霧干燥等方法，由于晶體生長(zhǎng)的不可控性，造成產(chǎn)品尺寸差異大，且一般都伴有高速攪拌或高速離心或高壓均質(zhì)，工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備不易配置，操作危險(xiǎn)系數(shù)大，成本高。
[0022]上述超微粉體制備方法的各種缺陷，是導(dǎo)致至今鮮有貝特類降脂藥物以超微粉形態(tài)上市的主要因素。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0023]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)上的不足，本發(fā)明提供了一種貝特類降脂藥物超微粉體及其制備方法，具體制備方法為:在一種含有貝特類降脂藥物的溫度為-30°C?100°C的均相溶液中，通過(guò)施加超聲波頻率為1kHz?500kHz，功率為ImW?5000W，聲強(qiáng)為0.lmff/cm2?500W/cm2的超聲波，快速獲得貝特類降脂藥物晶體，再經(jīng)過(guò)固體收集、洗滌、干燥等常規(guī)操作，直接獲得貝特類降脂藥物超微粉體。
[0024]本發(fā)明中均相溶液所用的溶劑通常包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙二醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃、乙腈、乙醚、石油醚、叔丁基甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亞砜(DMSO)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸、醋酐、苯在內(nèi)的低級(jí)醇(C1 6)、低級(jí)酮(C3 12)、低級(jí)醚(C2 12)、低級(jí)酸(C1 6)、低級(jí)酯(低級(jí)醇和低級(jí)酸的酯化產(chǎn)物)、芳香烴、烷烴、鹵代烷和水等單一溶劑，或兩種及兩種以上溶劑的組合。均相溶液中，貝特類降脂藥物與溶劑的重量體積比(w/v，g/mL)為:1:1 ?1:300。
[0025]本發(fā)明提供的貝特類降脂藥物超微粉體制備方法，可以在均相溶液中加入晶種，可以加入適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑，可以加入適當(dāng)?shù)哪芘c溶劑相溶但對(duì)藥物沒(méi)有溶解性能或溶解性能很小的溶劑(即反溶劑)，可以施加攪拌方式。
[0026]本發(fā)明提供的貝特類降脂藥物超微粉體制備方法，可在均相溶液中加入穩(wěn)定劑的量為O?5% (相對(duì)體系溶液的重量體積百分比)，所述穩(wěn)定劑包括但不僅限于甲基纖維素、乙基纖維素、甘油、蓖麻油、大豆油、中鏈甘油三酯、聚甘油單油酸酯、環(huán)糊精類、聚維酮以及表面活性劑如吐溫、司盤、賣澤、卞澤、季銨鹽、泊洛沙姆、油酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇、卵磷脂、硬脂酸、聚乙二醇辛基苯基醚等。
[0027]上述方法制備的貝特類降脂藥物超微粉體，從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度計(jì)，50%及以上的粒子具有以下特征:在空間上有