阿昔莫司的合成工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體而言，涉及一種阿昔莫司的合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿昔莫司（Acipimox)是由意大利Farmitalia Carol Erba公司于1985年開發(fā)上 市的一種降血脂藥，其能抑制脂肪組織釋放游離脂肪酸，減少血中極低密度脂蛋白和低密 度脂蛋白，從而使血中三酸甘油酯和膽固醇濃度下降，還可促進高密度脂蛋白增加，因此主 要用于治療IIA、IIR、III、IV和V型高脂蛋白血癥。其具有降脂作用強，不良反應(yīng)少，耐受 性好，適于長期用藥等特點。此外阿昔莫司還可以促進非胰島素依賴性糖尿病患者的葡萄 糖代謝，與降低血糖有關(guān)；以及能有效降低冠心病的危險。它在體內(nèi)不與血漿蛋白結(jié)合，不 被代謝，呈原型排出體外，所以不會增加血尿酸和膽石的危險。因此，阿昔莫司是治療高脂 血癥，尤其是伴有糖尿病、痛風(fēng)、冠心病較為滿意的藥物。
[0003] 在現(xiàn)有技術(shù)中，阿昔莫司的合成工藝可參見（例如）以下科技文獻：中國醫(yī)藥工 業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals2009,40(10)，其中米用的是丙酮酸和鄰苯二 胺先合成甲基喹喔啉，然后高錳酸鉀氧化，硫酸催化脫羧基，得到5-甲基-2-吡嗪羧酸，再 在鎢酸鈉的催化下用雙氧水氧化得到阿昔莫司粗品，所制得的阿昔莫司粗品，再經(jīng)活性炭 脫色、重結(jié)晶而成阿昔莫司成品。但是，現(xiàn)有技術(shù)中的上述工藝不僅存在工藝極不穩(wěn)定的缺 點，而且所生成的粗品雜質(zhì)含量高，需要進行重結(jié)晶純化后，方可得到符合藥典規(guī)定純度的 阿昔莫司成品。但是目前在實際生產(chǎn)過程中，由于重結(jié)晶的操作條件要求嚴格，工藝繁瑣， 且耗時長，大大降低了生產(chǎn)效率，因此在實際工業(yè)生產(chǎn)中上述工藝存在明顯的缺陷，其應(yīng)用 受到了很大的限制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供了一種阿昔莫司的合成工藝。
[0005] 具體而言，本發(fā)明提供：
[0006] (1) 一種阿昔莫司的合成工藝，其包括：
[0007] 1)在水溶液中，在催化劑作用下，使5-甲基吡嗪-2-羧酸與過氧化氫發(fā)生如下式 II所示的反應(yīng)，
[0009] 2)向步驟1)得到的溶液中加入助劑，其中，所述的助劑選自亞硫酸鹽、亞硫酸氫 鹽、草酸以及草酸鹽中的一種；
[0010] 3)向步驟2)得到的溶液中加入活性炭，過濾；以及
[0011] 4)將步驟3)得到的溶液進行降溫結(jié)晶，干燥，從而得到阿昔莫司成品。
[0012] ⑵根據(jù)⑴所述的合成工藝，其中，在步驟1)中，所述的過氧化氫與所述的5-甲 基吡嗪-2-羧酸的摩爾比為（1.0-1.8) : 1，優(yōu)選為（L1-1.6) : 1。
[0013] (3)根據(jù)⑴所述的合成工藝，其中，步驟1)所述的催化劑為鎢酸鈉；所述的鎢酸 鈉與所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的摩爾比優(yōu)選為（0. 01-0. 1) : 1。
[0014] (4)根據(jù)（3)所述的合成工藝，其中，步驟1)所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為40-90°C，優(yōu) 選為 50-80°C。
[0015] (5)根據(jù)（1)所述的合成工藝，其中，步驟1)所述反應(yīng)的反應(yīng)時間為1-12小時，優(yōu) 選為2-8小時。
[0016] (6)根據(jù)（1)所述的合成工藝，其中，步驟2)所述的亞硫酸鹽為無機亞硫酸鹽，優(yōu) 選為亞硫酸鈉或亞硫酸鉀。
[0017] (7)根據(jù)（1)所述的合成工藝，其中，步驟2)所述的亞硫酸氫鹽為無機亞硫酸氫 鹽，優(yōu)選為亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鉀。
[0018] (8)根據(jù)（1)所述的合成工藝，其中，步驟2)所述的草酸鹽為無機草酸鹽，優(yōu)選為 草酸鈉或草酸鉀。
[0019] (9)根據(jù)⑴所述的合成工藝，其中，步驟2)所述的助劑與所述的5-甲基吡 嗪-2-羧酸的摩爾比不高于0.8 : 1。
[0020] (10)根據(jù)⑴所述的合成工藝，其中，在步驟2)中，步驟1)得到的溶液與所述的 助劑的反應(yīng)時間為〇. 5-3小時。
[0021] (11)根據(jù)⑴所述的合成工藝，其中，在步驟4)中，將步驟3)得到的溶液降溫 到-5~20°C，結(jié)晶，干燥，從而得到阿昔莫司成品。
[0022] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點和積極效果：
[0023] 本發(fā)明提供一種新的阿昔莫司合成工藝，其中特別是將反應(yīng)母液經(jīng)過本發(fā)明的特 定的助劑進行處理之后，再加入活性炭進行脫色處理，就可通過降溫結(jié)晶得到合格的成品。 上述步驟能夠有效地減少結(jié)晶次數(shù)，避免了重結(jié)晶操作，通過一次結(jié)晶就可從反應(yīng)母液中 得到符合藥典規(guī)定純度的阿昔莫司成品，因此大大簡化了生產(chǎn)工藝，縮短了后處理步驟的 時間，并提高了收率，降低生產(chǎn)成本。此外，上述工藝還能夠在反應(yīng)釜內(nèi)一次停留處理完成， 因此簡便易行，特別適合應(yīng)用于工業(yè)化大生產(chǎn)中。
【具體實施方式】
[0024] 以下通過【具體實施方式】的描述對本發(fā)明作進一步說明，但這并非是對本發(fā)明的限 制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進，但是只要不脫離本 發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0025] 除非另外說明，本文所述的"阿昔莫司"的化學(xué)名稱為5-甲基-4-氧化-2-吡嗪 甲酸，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0026]
[0027] 本發(fā)明人在研究阿昔莫司的制備工藝中，通過大量的篩選試驗，出人意料地發(fā)現(xiàn)： 將現(xiàn)有的阿昔莫司合成工藝得到的反應(yīng)母液，經(jīng)過某些特定的助劑進行處理之后，再加入 活性炭進行脫色處理，就可通過一次降溫結(jié)晶得到合格的成品。上述過程能夠有效地減少 結(jié)晶次數(shù)，避免了重結(jié)晶操作，因此大大簡化了生產(chǎn)工藝，提高了合成收率，綜合成本得以 降低。
[0028] 具體而言，本發(fā)明提供了：
[0029] -種阿昔莫司的合成工藝，其包括：
[0030] 1)在水溶液中，在催化劑作用下，使5-甲基吡嗪-2-羧酸與過氧化氫發(fā)生如下式 II所示的反應(yīng)，
[0032] 2)向步驟1)得到的溶液中加入助劑，其中，所述的助劑選自亞硫酸鹽、亞硫酸氫 鹽、草酸以及草酸鹽中的一種；
[0033] 3)向步驟2)得到的溶液中加入活性炭，過濾；以及
[0034] 4)將步驟3)得到的溶液進行降溫結(jié)晶，干燥，從而得到阿昔莫司成品。
[0035] 優(yōu)選地，在步驟1)中，所述的過氧化氫與所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的摩爾比 為（1.0-1. 8) : 1。如果摩爾比低于1.0 : 1，則5-甲基吡嗪-2-羧酸的轉(zhuǎn)化率不足，收率 降低；加入量高于1.8 : 1，并不能顯著提高阿昔莫司收率，反而造成了原料的浪費，并可能 導(dǎo)致副反應(yīng)增加。更優(yōu)選地，所述的過氧化氫與所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的摩爾比為 (I. 1-1. 6) : 1。
[0036] 優(yōu)選地，步驟1)所述的催化劑為鎢酸鈉。更優(yōu)選地，所述的鎢酸鈉與所述的5-甲 基吡嗪-2-羧酸的摩爾比為（0.01-0.1) : 1。如果摩爾比低于0.01，則削弱了催化效果， 從而導(dǎo)致反應(yīng)時間顯著延長；如果摩爾比超過0. 1，并不能顯著提高反應(yīng)速度，反而造成了 原料的浪費。
[0037] 優(yōu)選地，步驟1)所述反應(yīng)是在酸的存在下進行的。更優(yōu)選地，所述的酸為硫酸。更 優(yōu)選地，所述的鎢酸鈉與所述的硫酸的摩爾比為1 : 1。
[0038] 優(yōu)選地，步驟1)所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為40-90°C。如果反應(yīng)溫度低于40°C，反應(yīng) 速度慢，反應(yīng)時間延長；如果反應(yīng)高于90°C，會造成過氧化氫分解，導(dǎo)致了原料的浪費，以 及可能引入不必要的副反應(yīng)。反應(yīng)溫度更優(yōu)選為50-80°C。
[0039] 優(yōu)選地，步驟1)所述反應(yīng)的反應(yīng)時間為1-12小時。反應(yīng)的時間選擇跟反應(yīng)溫度 有關(guān)，一般為1-12小時，優(yōu)選為2-8小時。
[0040] 優(yōu)選地，步驟2)所述的亞硫酸鹽為無機亞硫酸鹽，優(yōu)選為亞硫酸鈉或亞硫酸鉀。
[0041] 優(yōu)選地，步驟2)所述的亞硫酸氫鹽為無機亞硫酸氫鹽，優(yōu)選為亞硫酸氫鈉或亞硫 酸氫鉀。
[0042] 優(yōu)選地，步驟2)所述的草酸鹽為無機草酸鹽，優(yōu)選為草酸鈉或草酸鉀。
[0043] 優(yōu)選地，步驟2)所述的助劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鉀、亞硫酸氫鉀、 草酸、草酸鈉、草酸鉀中的一種。
[0044] 優(yōu)選地，步驟2)所述的助劑與所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的摩爾比不高于 0.8 : 1。本發(fā)明人通過實驗發(fā)現(xiàn)，如果摩爾比超過0.8 : 1，并不能顯著提高阿昔莫司成品 的純度和收率，反而造成了原料的浪費。
[0045] 優(yōu)選地，在步驟2)中，步驟1)得到的溶液與所述的助劑的反應(yīng)時間為0. 5-3小 時。
[0046] 優(yōu)選地，在步驟3)中，所加入的活性炭的重量為根據(jù)步驟1)所述的5-甲基吡 嗪-2-羧酸計算得到的阿昔莫司理論重量的0. 01-0. 2倍。
[0047] 優(yōu)選地，在步驟4)中，將步驟3)得到的溶液降溫到-5~20°C，結(jié)晶，干燥，從而得 到阿昔莫司成品。更優(yōu)選地，所述的干燥溫度為80-1KTC。
[0048] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述的合成工藝包括如下步驟：
[0049] a)在反應(yīng)釜中加入二水合鎢酸鈉，加入水溶解，然后加入與二水合鎢酸鈉等摩爾 的稀硫酸，加入過氧化氫水溶液，再加入5-甲基吡嗪-2-羧酸，升溫到40-80°C反應(yīng)1-12小 時；
[0050]