2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的新型衍生物、其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明涉及2-[3-氰基-4-異丁氧基苯 基]-4-甲基噻唑-5-甲酸衍生物和其鹽、其立體異構(gòu)體，以及至少包括一種如式（I)化合 物或其鹽或其立體異構(gòu)體作為活性成分的藥學制劑，以及在預(yù)防和治療高尿酸血癥疾病中 的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 痛風是人體嘌呤代謝異常所致的一組綜合征，高尿酸血癥是其病變發(fā)展中的一個 階段。根據(jù)發(fā)病原因，可將其分為原發(fā)性痛風和繼發(fā)性痛風兩種類型。
[0003] 原發(fā)性痛風有明顯的家族遺傳傾向，好發(fā)于中老年人，發(fā)病高峰為30~50歲，約 95%為男性，5%女性常為絕經(jīng)期后發(fā)病。原發(fā)性痛風的病因主要包括兩個方面：
[0004] (1)遺傳因素臨床所見，痛風有明顯的家族遺傳傾向，痛風患者親屬合并無癥狀高 尿酸血癥的檢出率明顯高于非痛風患者。痛風與其他具有遺傳傾向的代謝性疾?。ǚ逝?、 高血壓、高脂血癥、糖尿病等）關(guān)系密切。已查明導致尿酸生成過多的嘌呤代謝中，引起酶 的活性改變有酶基因突變的遺傳基礎(chǔ)。
[0005] (2)環(huán)境因素暴飲暴食、酗酒、食入富含嘌呤食物過多是痛風性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的 常見原因。社會經(jīng)濟狀況的改善，肥胖、高血壓等代謝疾病患病率增加，也使痛風的患病率 增加。
[0006] 繼發(fā)性痛風除因先天性腎小管功能異常和慢性腎功能衰竭所致繼發(fā)性痛風起病 緩慢外，多起病較急。繼發(fā)性痛風的病因主要包括以下三個方面：
[0007] (1)引起體內(nèi)尿酸生成過多的病因如白血病、淋巴瘤進展期，尤其是化療后，真性 紅細胞計數(shù)增多癥等。嚴重外傷、擠壓傷、大手術(shù)后。
[0008] (2)引起腎臟尿酸排出減少的病因如重癥高血壓、子癇致腎血流量減少，影響尿 酸的濾過；任何原因引起的腎功能衰竭；先天性腎小管功能異常、范可綜合征、巴特綜合征 等；影響腎小管分泌尿酸的代謝異常，如乙醇中毒、饑餓過度、酮癥酸中毒、乳酸酸中毒等可 引起血液中有機酸含量增多，抑制腎小管尿酸的分泌；一些藥物可引起高尿酸血癥，如乙胺 丁醇。
[0009] (3)影響血液尿酸濃度變化的因素長期用利尿劑治療、重度腎前性脫水，使血液濃 縮、增加血液尿酸濃度。
[0010] 原發(fā)性痛風臨床表現(xiàn)有明顯的家族遺傳傾向，根據(jù)病情進展特征，痛風病程可分 為以下4期：無癥狀高尿酸血癥期；急性發(fā)作期；無癥狀的間歇期；慢性期。主要臨床表現(xiàn) 有以下幾方面：
[0011] (1)無癥狀性高尿酸血癥的發(fā)生十分隱襲，初期為間斷出現(xiàn)，逐漸呈持續(xù)性，多于 體檢或因其他病就診時無意發(fā)現(xiàn)。
[0012] (2)急性痛風性關(guān)節(jié)炎此為痛風最具有特征且多見的癥狀，起病急驟，在數(shù)小時之 內(nèi)受累關(guān)節(jié)即可出現(xiàn)明顯的紅腫、熱痛，常于夜間發(fā)作，因關(guān)節(jié)劇痛而醒，關(guān)節(jié)局部因疼痛 不能觸摸，甚至不能蓋床單，活動受限。以足部第一跖趾為最好發(fā)部位，其次為手足的其他 小關(guān)節(jié)、踝、膝、腕、肘、肩關(guān)節(jié)。初期多為單關(guān)節(jié)病變，兩側(cè)交替發(fā)生，后期可為多關(guān)節(jié)病變， 同時或先后出現(xiàn)。暴飲暴食、飲酒過量、勞累、感染、外傷、手術(shù)、創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)周圍受壓，鞋履不 適等均可為誘發(fā)因素。急性發(fā)作癥狀多持續(xù)一周余，然后逐漸緩解。關(guān)節(jié)局部紅腫消退后， 可有皮膚發(fā)癢、脫皮、色素沉著。發(fā)作期全身癥狀可有發(fā)熱、乏力、心率加快、頭痛等。
[0013] (3)痛風間歇期痛風間歇期是指兩次急性痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的間期，短則數(shù)周，長 則數(shù)十年。偶爾一些患者第1次急性關(guān)節(jié)炎后再無發(fā)作，多數(shù)為由長至短。間歇期病情相 對平穩(wěn)，亦稱為靜止狀態(tài)。部分患者可有原受累關(guān)節(jié)活動后不適，休息后可緩解。仍可有高 尿酸血癥,受飲食及治療情況影響,血尿酸水平不穩(wěn)定。
[0014] (4)慢性砂礫性痛風長期高尿酸血癥未能糾正，尿酸鹽結(jié)晶可廣泛沉積于關(guān)節(jié)軟 骨、滑膜、韌帶、皮下、腎臟，逐漸形成尿酸鹽結(jié)石，重則影響沉積組織的生理功能。其中部分 已形成的結(jié)石尿酸得到控制后，尚能消融，縮小，甚至完全消失，此為痛風性結(jié)石較為特殊 的轉(zhuǎn)歸。
[0015] (5)皮下痛風石結(jié)節(jié)由尿酸鹽結(jié)晶沉積于皮下形成，好發(fā)于耳輪、關(guān)節(jié)周邊（趾、 指間關(guān)節(jié)，膝關(guān)節(jié)，肘關(guān)節(jié)，腕關(guān)節(jié)等），結(jié)節(jié)大小不等，芝麻大小至1~2厘米大結(jié)節(jié)，邊界 不規(guī)則，質(zhì)硬，表淺部位呈黃白色。與周邊組織界限分明的結(jié)節(jié)，無觸痛，但如合并細菌感 染，可有周邊組織紅腫、壓痛，多有破潰口。針刺取出結(jié)石成分或破潰分泌物鏡檢為尿酸鹽 結(jié)晶。
[0016] (6)慢性痛風性關(guān)節(jié)炎反復多次急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作引起的關(guān)節(jié)組織纖維化及痛風石 在關(guān)節(jié)軟骨、滑膜、韌帶的沉積，使病變關(guān)節(jié)逐漸破壞變形，失去運動功能。趾、指間關(guān)節(jié)， 踝、膝、腕關(guān)節(jié)易受累。
[0017] (7)慢性痛風性腎病和腎結(jié)石尿酸鹽結(jié)晶在腎臟的沉積有2種形式，包括尿酸分 泌排泄不足引起的腎小管外尿酸鹽沉積（髓質(zhì)間質(zhì)、腎小管內(nèi)尿酸濃度正常）及腎小管內(nèi) 尿酸濃度過高不能及時排出而滯留的腎小管內(nèi)尿酸鹽沉積。慢性尿酸性腎病可在這兩種尿 酸腎內(nèi)沉積形式的基礎(chǔ)上發(fā)生，多數(shù)繼反復發(fā)作的急性痛風性關(guān)節(jié)炎之后，少數(shù)可在僅有 長期高尿酸血癥的基礎(chǔ)上發(fā)生。
[0018] 繼發(fā)性痛風的臨床表現(xiàn)為在發(fā)生高尿酸血癥前多為繼發(fā)病的臨床特征。除因先天 性腎小管功能異常和慢性腎功能衰竭所致繼發(fā)性痛風起病緩慢外，多起病較急。以高尿酸 血癥和大量尿酸鹽在腎小管內(nèi)沉積引起急性腎功能衰竭為多見,血尿酸濃度可>lmmol/L， 尿尿酸明顯增多，尿沉渣中可見大量尿酸鹽結(jié)晶，偶可見鏡下或肉眼血尿?；颊呖捎心蛲?、 腰背痛、惡心、嘔吐、少尿或無尿等癥狀。
[0019] 痛風的治療包括兩個方面，即消炎止痛和降低血尿酸兩個方面，前者為標，后者為 本，急則治標，達到標本兼治的目的，因此，相應(yīng)的藥物包括以下兩類：
[0020] 一、消炎止痛類藥物
[0021] (1)秋水仙堿為秋水仙球莖中提取的一種生物堿，有阻止細胞有絲分裂的作用，可 抑制炎性細胞的趨化和減少炎癥因子釋放，對于急性發(fā)作的痛風關(guān)節(jié)炎具有獨特的抗炎消 腫效用，可在短短數(shù)小時內(nèi)緩解癥狀。
[0022] (2)非留體抗炎藥該類藥物品種較多，不僅可口服、局部外用，也可使用栓劑，主要 通過抑制組織對尿酸沉積的炎性反應(yīng)減輕痛風急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作時的局部軟組織紅腫、熱痛 及全身反應(yīng),對血清尿酸水平多無影響。
[0023] (3)腎上腺糖皮質(zhì)激素在急性痛風關(guān)節(jié)炎發(fā)作癥狀特別嚴重，或?qū)η锼蓧A不耐 受者，可用中小劑量潑尼松、地塞米松，以減輕組織的炎性反應(yīng)。
[0024] 二·降尿酸藥物
[0025] 體內(nèi)尿酸的生成與嘌呤代謝有關(guān)，在嘌呤代謝的最后步驟中，次黃嘌呤在黃嘌呤 氧化還原酶（XOR)的作用下生成黃嘌呤，再進一步生成尿酸，抑制該酶的活性可以有效的 減少尿酸的生成。降尿酸藥物主要通過抑制體內(nèi)尿酸生成和促進血液中尿酸的排出發(fā)揮降 尿酸效果，主要藥物有以下幾種：
[0026] (1)丙磺舒該藥可抑制腎小管對尿酸鹽的再吸收，從而增加尿酸從腎臟的排出，適 用于血尿酸高,尿尿酸排量〈3. 6mmol/d(〈600mg/d)的痛風患者。
[0027] (2)苯溴馬?。ㄍ达L利仙）為苯丙呋喃類衍生物，通過抑制近端腎小管對尿酸的重 吸收而促進尿酸的排泄，不阻撓嘌呤核苷酸的代謝。主要通過胃腸道排出（肝內(nèi)代謝，膽汁 排出），適用于尿尿酸排量〈3. 6mmol/d的痛風患者，也可用于肌苷輕度升高的早期腎功能 不全的痛風患者。
[0028] (3)別嘌醇為黃嘌呤氧化酶抑制劑，可抑制次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤再轉(zhuǎn)為尿酸，從 而減少了尿酸的合成。適用于自身尿酸生成過多的原發(fā)或繼發(fā)痛風患者。
[0029] (4)非布索坦對氧化型和還原型的XOR均有顯著的抑制作用，因而其降低尿酸的 作用更強大、持久，因此本品可用于治療痛風的慢性高尿酸血癥。
[0030] 30年來，別嘌呤醇是臨床上唯--個用于抑制尿酸生成的藥物，并作為痛風的黃 金治療藥物廣泛用于臨床，在抗痛風的治療中取得了不俗的成績。非布索坦為目前最新研 制的XOR抑制劑，其通過高度選擇性地作用于該氧化酶，減少體內(nèi)尿酸合成，降低尿酸濃 度，從而有效治療通風疾病。與別嘌呤相比，非布索坦具有明顯優(yōu)勢：別嘌呤醇只對還原型 的XOR有抑制作用，而非布索坦對氧化型和還原型的XOR均有顯著的抑制作用，因而其降低 尿酸的作用更強大、持久
[0031] 然而，由于非布索坦主要通過抑制尿酸生成發(fā)揮降尿酸的效果，發(fā)揮作用的機制 較單一，降尿酸的效果仍然不夠理想，有進一步提高的空間，因而，開發(fā)療效更優(yōu)、安全性更 佳的非布索坦衍生物在臨床上仍然具有非常重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0032] 本發(fā)明的目的在于提供一種通式（I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或可藥用的 鹽：
[0033]
[0034] 其中，
[0035] Linker選自化學鍵、烷基、烷基氧基撰基、烷基氣基烷基或烷基氣基烷基氧基撰 基；其中，所述烷基氧基羰基或烷基氨基烷基氧基羰基中的羰基各自獨立任選進一步被烷 基、烷氧基或氧基烷基所取代；
[0036] P選自芳基或雜芳基；其中所述芳基或雜芳基中的H各自獨立任選進一步被一個 或多個烷基、芳基烷基、聯(lián)苯基烷基、芳基?；㈦s芳基?；?、氨基磺酰基或鹵素所取代；其 中所述芳基烷基或芳基酰基中的芳基、雜芳基?；械碾s芳基、氨基磺酰基中的氨基或聯(lián) 苯基烷基中的聯(lián)苯基各自獨立任選進一步被一個或多個烷