黃芩素咖啡因共晶、其制備方法、藥物組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)及結(jié)晶工藝技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及黃芩素咖啡因共晶、其制備 方法、藥物組合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 黃芩素（Baicalein)的化學(xué)名為：5, 6, 7-三羥基黃酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] 黃芩素作為黃酮類(lèi)化合物，具有抗菌、抗病毒、保肝、利膽、利尿、抗癌等多種藥理 作用，目前，在臨床上主要用于抗菌消炎和抗感染。但由于黃芩素水溶性很差，口服吸收差， 大大限制了它的臨床應(yīng)用。
[0005] 藥物共結(jié)晶是指藥物活性成分（API, active pharmaceutical ingredient)分子 與其他生理上可接受的酸、堿、鹽及非離子化合物分子以氫鍵、31-31堆積作用、范德華力和 其他非共價(jià)鍵相連而結(jié)合在同一晶格中。
[0006] 與多晶型及鹽類(lèi)等其他固體形態(tài)相比，共結(jié)晶在一些藥物的研發(fā)過(guò)程中有著更大 的優(yōu)勢(shì)。首先，與多晶型相比，不同晶型的溶解度差異通常不會(huì)超過(guò)2倍，而共結(jié)晶的溶解 度變化可達(dá)幾十倍。其次，與鹽類(lèi)相比，成鹽要求化合物至少有一個(gè)離子化的中心，而藥物 共結(jié)晶中的各個(gè)組份可以是中性分子，而潛在的用來(lái)和API形成共結(jié)晶的分子也很多，這 些物質(zhì)可能包括食品添加劑、防腐劑、藥用輔料、礦物質(zhì)、維生素、氨基酸以及其他活性分 子，甚至可以是其他的API。因此，對(duì)于沒(méi)有離子化中心的黃芩素來(lái)說(shuō)，共結(jié)晶是一種較為理 想的固體形態(tài)。
[0007] 迄今為止，在專(zhuān)利CN 103848803A中報(bào)道了黃芩素和煙酰胺的一種共結(jié)晶，共結(jié) 晶的溶解度相比黃芩素本身提高了 2倍左右。我們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了一種黃芩素的新的共結(jié) 晶：黃零素咖啡因的共結(jié)晶。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的之一在于：提供一種黃芩素溶出速率高，可提高生物利用度的黃芩 素咖啡因共晶。
[0009] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：
[0010] 黃芩素咖啡因共晶，所述黃芩素咖啡因共晶在X-射線(xiàn)粉末衍射下，在衍射角2 Θ 為 3· 55、6· 20、7· 09、9· 53、KX 62、12. 43、14. 46、16. 60、17. 76、18. 96 度處具有特征峰，誤差 為±0. 2度。
[0011] 作為一種改進(jìn)，所述黃芩素咖啡因共晶的差示掃描量熱分析圖譜在208. 2±0. 2°C 有特征熔融峰。
[0012] 作為一種改進(jìn)，所述黃芩素咖啡因共晶的紅外圖譜至少在3320011^3115011^ 1699cm \ 1644cm \ 1588cm \ 1553cm \ 1474cm \ 1450cm \ 1421cm \ 1366cm \ 1328cm \ 1273cm \l239cm \ll87cm \ll66cm \ll01cm \l073cm \ 1033cm \896cm \857cm \ 798cm \763cm \684cm \614cm \578cm \489cm 1 處具有特征峰。
[0013] 作為一種改進(jìn)，所述黃芩素咖啡因共晶的拉曼圖譜至少在1666011^1618011^ 1605cm \ l582cm \ l508cm \ l459cm \ l334cm \ l256cm \ 100 6cm \ 623cm \ 559cm \ 491cm 1處具有特征峰。
[0014] 作為一種改進(jìn)，所述黃芩素咖啡因共晶的熱失重分析圖譜在加熱至315. 0°C失重 97%〇
[0015] 作為一種改進(jìn)，所述黃芩素咖啡因共晶為單斜晶系，空間群為P27C，晶胞參數(shù)為
[0016] 作為一種改進(jìn)，所述黃苳素咖啡因共晶分子中，黃苳素和咖啡因的摩爾比為2:1。
[0017] 本發(fā)明的目的之二在于：提供一種簡(jiǎn)單易行，重現(xiàn)性好的黃芩素咖啡因共晶的制 備方法。
[0018] 所述制備方法包括以下步驟：
[0019] a.將黃芩素和咖啡因溶解于有機(jī)溶劑中，形成黃芩素咖啡因溶液；
[0020] b.對(duì)所述黃芩素咖啡因溶液進(jìn)行結(jié)晶處理，形成黃芩素咖啡因的共結(jié)晶溶液體 系；
[0021] c.從所述共結(jié)晶溶液體系中分離得到黃芩素咖啡因共晶。
[0022] 作為一種改進(jìn)，所述步驟c包括：
[0023] Cl對(duì)所述共結(jié)晶溶液體系進(jìn)行過(guò)濾，獲得黃芩素咖啡因共晶；和/或
[0024] c2對(duì)所述共結(jié)晶溶液體系進(jìn)行離心，獲得黃芩素咖啡因共晶；和/或
[0025] c3對(duì)所述共結(jié)晶溶液體系進(jìn)行加熱，蒸發(fā)去除所述有機(jī)溶劑，獲得黃芩素咖啡因 共晶。
[0026] 作為一種改進(jìn)，步驟a中，將所述黃芩素和咖啡因按摩爾比4:1-1:4溶解于所述有 機(jī)溶劑中。
[0027] 優(yōu)選的，步驟a中，所述黃芩素和咖啡因按摩爾比2:1溶解于所述有機(jī)溶劑中。
[0028] 作為一種改進(jìn)，步驟b中，通過(guò)緩慢揮發(fā)去除所述有機(jī)溶劑，從而形成黃芩素咖啡 因共晶。
[0029] 作為一種改進(jìn)，步驟b中，所述結(jié)晶處理包括向所述黃芩素咖啡因溶液中添加晶 種。
[0030] 作為一種改進(jìn)，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲乙 酮、水中的一種或兩種以上的混合物。
[0031] 本發(fā)明的目的之三在于：提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括上述黃芩素 咖啡因共晶以及藥學(xué)上可接受的載體。
[0032] 本發(fā)明的目的之四在于：提供黃芩素咖啡因共晶在防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病、防治心腦 血管系統(tǒng)疾病、炎癥及免疫系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、老年性疾病及細(xì)菌和病毒感染疾病的藥 物中的應(yīng)用。
[0033] 由于采用了上述技術(shù)方案，本發(fā)明的有益效果是：
[0034] 本發(fā)明提供的黃芩素咖啡因共晶，其制備方法操作簡(jiǎn)單，結(jié)晶過(guò)程易于控制，重現(xiàn) 性好，且較黃芩素本身具有較顯著提高的溶出速率和較高的生物利用度。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)黃芩 素本身和黃芩素咖啡因共晶兩種固體形態(tài)在生物體內(nèi)存在吸收差異，其中共晶的血藥濃度 大于黃芩素原料本身，具有很強(qiáng)的現(xiàn)實(shí)應(yīng)用價(jià)值。
【附圖說(shuō)明】
[0035] 圖1是實(shí)施例1提供的黃芩素咖啡因共晶的X-射線(xiàn)粉末衍射（XRPD)圖；
[0036] 圖2是實(shí)施例1提供的黃芩素咖啡因共晶的熱失重分析（TG)圖；
[0037] 圖3是實(shí)施例1提供的黃芩素咖啡因共晶的差示掃描量熱分析（DSC)圖；
[0038] 圖4是實(shí)施例1提供的黃芩素咖啡因共晶的紅外光譜（IR)圖；
[0039] 圖5是實(shí)施例1提供的黃芩素咖啡因共晶的拉曼光譜（Raman)圖；
[0040] 圖6是黃芩素本身以及黃芩素咖啡因共晶的粉末溶出速率曲線(xiàn)圖；
[0041] 圖7是黃芩素大鼠口服（121mg/kg)后不同時(shí)間血液中藥物濃度曲線(xiàn)圖；
【具體實(shí)施方式】
[0042] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合附圖及實(shí)施例，對(duì) 本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并 不用于限定本發(fā)明。
[0043] 實(shí)施例1
[0044] 將黃芩素0.1 mmol和咖啡因0. 05mmol按化學(xué)計(jì)量比2:1加入到丙酮（3毫升）和 水（1毫升）的混合溶液中，完全溶解后，再在室溫條件下緩慢揮發(fā)，得到黃芩素咖啡因共 晶。
[0045] 實(shí)施例2
[0046] 將黃芩素0.1 mmol和咖啡因0. 05mmol按化學(xué)計(jì)量比2:1加入到甲乙酮（3毫升） 和水（1毫升）的混合溶液中，完全溶解后，再在室溫條件下緩慢揮發(fā)，得到黃芩素咖啡因共 晶。
[0047] 實(shí)施例3
[0048] 將黃芩素0.1 mmol和咖啡因0. 05mmol按化學(xué)計(jì)量比2:1加入到四氫呋喃（2毫 升）和乙腈（2毫升）的混合溶液中，完全溶解后，再在室溫條件下緩慢揮發(fā)，得到黃芩素咖 啡因共晶。
[0049] 實(shí)施例4
[0050] 將黃芩素0.1 mmol和咖啡因0. 05mmol按化學(xué)計(jì)量比2:1加入到甲醇（2毫升）和 乙腈（2毫升）的混合溶液中，完全溶解后，再在室溫條件下緩慢揮發(fā)，得到黃芩素咖啡因共 晶。
[0051] 實(shí)施例5
[0052] 將黃芩素 0.1 mmol和咖啡因 0. 05mmol按化學(xué)計(jì)量比2:1加入到4毫升甲醇中，完 全溶解后，再在室溫條件下緩慢揮發(fā)，得到黃芩素咖啡因共晶。
[0053] 實(shí)施例6
[0054] 將黃芩素 0.1 mmol和咖啡因 0. 05mmol按化學(xué)計(jì)量比2:1加入到4毫升甲醇中，完 全溶解后，再在4°C條件下緩慢揮發(fā)，得到黃芩素咖啡因共晶。
[0055] 實(shí)施例7
[0056] 將黃芩素 0.1 mmol和咖啡因 0. 05mmol按化學(xué)計(jì)量比2:1加入到甲醇（2毫升）和 乙腈（2毫升）的混合溶液中，完全溶解后，再在4°C條件下緩慢揮發(fā)，得到黃芩素咖啡因共 晶。
[0057] 實(shí)施例8
[0058] 將黃芩素 0.1 mmol和咖啡因 0. 025mmol按化學(xué)計(jì)量比4:1加入到丙酮（3毫升） 和水（1毫升）的混合溶液中，完全溶解后，再在室溫條件下緩慢揮發(fā)，得到黃芩素咖啡因共 晶。
[0059] 實(shí)施例9
[0060] 將黃芩素0. 025mmol和咖啡因0.1 mmol按化學(xué)計(jì)量比1:4加入到乙醇（2毫升） 和乙腈（2毫升）的混合溶液中，完全溶解后，再在室溫條件下緩慢揮發(fā)，