3-溴咪唑并[1,2-b]噠嗪的合成方法
【專利說(shuō)明】3-溴咪唑并[1, 2-b]噠嗪的合成方法
[0001] (一）技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種3-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法。
[0002] (二）【背景技術(shù)】 3-溴咪唑并[l，2_b]噠嗪是有機(jī)合成的重要中間體，主要用于醫(yī)藥中間體，有機(jī)合成， 有機(jī)溶劑，也可應(yīng)用于染料生產(chǎn)、農(nóng)藥生產(chǎn)及香料等方面。該雜環(huán)化合物是新合成的，產(chǎn)品 新穎，具有很大的價(jià)值。
[0003] 2009年06月3號(hào)，菲爾若國(guó)際公司公布的咪唑并[1，2-b]噠嗪、其制備方法及其 作為GABA受體配體的用途，公開(kāi)了咪唑噠嗪衍生物的制備工藝如下所述：
向（V) (I eq)的乙腈溶液中滴加（VI) (1.2eq)的乙腈溶液，將該混合物在回流下攪 拌2小時(shí)，真空除去溶劑，用二氯甲烷/HCl IN和DCM/水萃取殘留物，在Na2SOJ干燥有 機(jī)層并濾出，真空除去溶劑，得到咪唑并噠嗪（I)。其中，RjPR 2獨(dú)立選自氫、支鏈或支鏈 烷基（C1-C6)、鏈烯基（C2-C 6)、炔基（C2-C6)、環(huán)烷基（C3-C6)、鹵代烷基（C 2-C6)、羥基、-0-烷 基（C1-C6X苯氧基等，私和R 4獨(dú)立選自氫、支鏈或支鏈烷基（C fQ)、鏈烯基（C2-C6)、炔基 (C2-C6 )、環(huán)烷基（C3-C6 )、羥基環(huán)烷基烷基（C1-C6 )、氨基、-NH-烷基（C1-C6)等。
[0004] 2011年11月9號(hào)，霍夫曼-拉羅奇有限公司公布的新型咪唑并[l，2-a]吡啶和 咪唑并[1，2-b]噠嗪衍生物，公開(kāi)了咪唑并[1，2-b]噠嗪衍生物的制備工藝如下所述： 在密封管中，裝入3,6_二氯-噠嗪-4-羧酸乙酯（4. 37g，19. 8mmol)，80mL的二噁 烷和三乙胺（5.6mL，40mmol)。將氨經(jīng)由分散管在其中快速鼓泡2分鐘。將管封閉，并且 將黃色溶液于l〇〇°C攪拌2d，然后將其冷卻。將混合物轉(zhuǎn)移至燒瓶，在漂洗中使用二乙醚， 并且濃縮成黃色固體。將固體在IOOmL的水和IOOmL的乙酸乙酯之間分配。將水層用兩 個(gè)IOOmL份的乙酸乙酯萃取。在水層中開(kāi)始存在未溶解的固體，其最后在乙酸乙酯萃取的 情況下消失。將合并的有機(jī)層濃縮，得到3. 93g(99%粗制）的3-氨基-6-氯-噠嗪 -4-羧酸乙酯，為黃色固體，其在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下使用。
[0005] 將粗制的3-氨基-6-氯-噠嗪-4-羧酸乙酯（3.93g，"19. 5mmol")，90mL的 異丙醇和20mL的50%氯乙醛溶液的混合物于80°C攪拌4h，然后濃縮以除去異丙醇。將 得到的橙色液體在IOOmL的乙醚和IOOmL的飽和NaHC03水溶液之間分配。將有機(jī)層相 繼用IOOmL的水和IOOmL的飽和NaCl水溶液洗滌，用MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮，得到 5. 00g(113%粗制）的6-氯-咪唑并[1，2-b]噠嗪-8-羧酸乙酯，為橙色液體。
[0006](三）
【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明需要解決的問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，提供一種工藝簡(jiǎn)單合理、成本低，產(chǎn)品純度 高，適于工業(yè)化的3-溴咪唑并[l，2-b]噠嗪的合成方法。
[0007] 本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的： 一種3-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，其特殊之處在于：包括以下步驟： 以3-氨基噠嗪、氯乙醛水溶液、N-溴代丁二酰亞胺為原料，3-氨基噠嗪、氯乙醛二者物 質(zhì)的量之比為1:0. 95-2. 5, 3-氨基噠嗪與N-溴代丁二酰亞胺物質(zhì)的量之比為1:0. 8-3. 0， 在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，?0-120°C連續(xù)反應(yīng)生成3-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪粗品，經(jīng)提純后得到 3-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪純品。
[0008] 本發(fā)明的3-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，其特征在于：溶劑為乙腈，DMF，甲 醇，乙酸乙酯，乙醇，水中的一種。
[0009] 本發(fā)明的3-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，其特征在于：反應(yīng)物與溶劑的投 料量為： m (3-氨基噠嗪）：m (溶劑）=1:1. 0-8. 5,以上為重量之比。
[0010] 本發(fā)明的3-溴咪唑并[l，2_b]噠嗪的合成方法，其特征在于：提純步驟為加入萃 取劑萃取，蒸發(fā)濃縮，重結(jié)晶。
[0011] 本發(fā)明的3-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，其特征在于：重結(jié)晶的溶劑為乙 酸乙酯與正己烷的混合物，體積比為乙酸乙酯：正己烷=1:5。
[0012] 本發(fā)明的3-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，其特征在于：氯乙醛水溶液中氯 乙醛的質(zhì)量濃度為40%。
[0013] 本發(fā)明的3-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，其特征在于：在10-120°C反應(yīng) 8-15個(gè)小時(shí)。
[0014] 本發(fā)明3-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成工藝及合成步驟如下：
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明的原料比較易得，價(jià)格合理，同時(shí)制備反應(yīng)中沒(méi)有使用重金 屬和腐蝕性氣體，對(duì)反映設(shè)備沒(méi)有特殊的要求，普通的耐腐蝕設(shè)備即可生產(chǎn)，另外本發(fā)明反 應(yīng)條件適中，反應(yīng)易于控制，后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度高等優(yōu)勢(shì)條件，此工藝易于推廣。
[0015] (四）【具體實(shí)施方式】 實(shí)施例1 : 在100毫升單口圓底燒瓶中加入3-氨基噠嗪（2. 853g，30mmol)，40%的氯乙醛水溶 液（5. 89g，氯乙醛30mmol)和15mL(ll. 79g)乙腈，開(kāi)動(dòng)磁力攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在 IKTC下攪拌反應(yīng)8小時(shí)。TLC檢測(cè)原料3-氨基噠嗪反應(yīng)完畢，冷卻至室溫后加入N-溴代 丁二酰亞胺（4. 27g，24mmol)，常溫?cái)嚢柘略俜磻?yīng)3小時(shí)，TLC和GC檢測(cè)確定中間體咪唑并 [l，2-b]噠嗪反應(yīng)完全。將反應(yīng)液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:5重結(jié)晶得到純產(chǎn)品 3-溴咪唑并[l，2-b]噠嗪，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸 乙酯：正己烷=1:5重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪，干燥后，計(jì)算收率63. 28%， 純度 98. 35% (HPLC)，核磁共振分析：1HNMR (400Hz，DMSO) δ : 8. 683 (s, 1H)，8. 199 (s, 1H)， 7. 942(s, 1Η)，7· 346(s, 1Η)。
[0016] 實(shí)施例2: 在250毫升單口圓底燒瓶中加入3-氨基噠嗪（9. 51g，100mmol)，40%的氯乙醛水溶液 (19. 63g，氯乙醛IOOmmol)和IOOmL (78. 60g)乙腈，開(kāi)動(dòng)磁力攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在 110°C下攪拌反應(yīng)8小時(shí)。TLC檢測(cè)原料3-氨基噠嗪反應(yīng)完畢，加入N-溴代丁二酰亞胺 (17. 80g，IOOmmol)，常溫?cái)嚢柘略俜磻?yīng)3小時(shí)，TLC和GC檢測(cè)確定中間體咪唑并[1，2-b] 噠嗪反應(yīng)完全。將反應(yīng)液抽濾，將反應(yīng)液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:5重結(jié)晶得到純 產(chǎn)品3-溴咪唑并[l，2-b]噠嗪，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用 乙酸乙酯：正己烷=1:5重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪，干燥后，計(jì)算收率 65.49%,純度 99%(HPLC)。
[0017] 實(shí)施例3: 在1000毫升的單口圓底燒瓶中加入3-氨基噠嗪（38. 04g，400mmol)，40%的氯乙醛水 溶液（117. 75g，氯乙醛600mmol)和200mL (157. 2g)乙腈，開(kāi)動(dòng)磁力攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合 物在IKTC下攪拌反應(yīng)8小時(shí)。TLC檢測(cè)原料3-氨基噠嗪反應(yīng)完畢，加入N-溴代丁二酰亞 胺（71. 19g，400mmol)，常溫?cái)嚢柘略俜磻?yīng)3小時(shí)，TLC和GC檢測(cè)確定中間體咪唑并[l，2-b] 噠嗪反應(yīng)完全。將反應(yīng)液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:5重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-溴咪 唑并[1，2-b]噠嗪，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸乙酯：正 己烷=1:5重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪，干燥后，計(jì)算收率80. 27%，純度 98. 90% (HPLC) 〇
[0018] 實(shí)施例4: 在2000毫升的單口圓底燒瓶中加入3-氨基噠嗪（57. 06g，600mmol)，40%的氯乙醛水 溶液（176. 63g，氯乙醛900mmol)和400mL(315. 6g)乙醇，開(kāi)動(dòng)磁力攪拌器，反應(yīng)瓶