一種藥物中間體吡咯并吲哚類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種稠環(huán)化合物的合成方法，更具體的涉及一種吡咯并吲哚類化合物 的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在藥物、醫(yī)療、有機合成等領(lǐng)域中，含有吲哚類結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物占據(jù)十分重要的地 位，這是由于含吲哚類的結(jié)構(gòu)常常表現(xiàn)出良好的生物活性。在吲哚類化合物中，吡咯并吲哚 類化合物更為重要，其作為母體骨架而存在于大量生物堿之中。
[0003] 正是由于吡咯并吲哚類化合物的如此重要作用，研發(fā)吡咯并吲哚類化合物的新型 合成工藝將為藥物及其中間體的合成提供便利。
[0004] 近些年來，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)發(fā)展了多種用于吲哚類骨架結(jié)構(gòu)的合成方法，例如：
[0005] Chisato Mukai 等("Co2 (CO) 8_Catalyzed Intramolecular Hetero-Pauson-Khand Reaction of Alkynecarbodiimide : Synthesis of (±) -Physostigmine, Organic Letters，2006, 8, 83-86)報道了一種由鈷類催化劑催化的制備吡咯并吲哚-2-酮類化合物 的方法，其反應(yīng)式如下：
[0007] Tu Dandan 等("Synthesis of Pyrrolo [2, 3~b] indole via Iodine (III)-Mediated Intramolecular Annu I ation"，Organic Letters, 2012, 14, 4830-4833)報道了一種采用含碘催化劑催化的、經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化制備吡咯 并[2, 3-b]吲哚類結(jié)構(gòu)的方法，其反應(yīng)式如下：
[0009] 如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了吡咯并吲哚類化合物的多種合成方法，然而，這些方 法卻存在諸多缺陷，例如底物適用范圍較窄、起始原料需要預(yù)先功能化修飾、使用了劇毒性 試劑等等，這些問題勢必會影響工業(yè)放大生產(chǎn)的效率與安全。
[0010] 為了盡可能避免此類問題，本發(fā)明人旨在通過對大量學(xué)術(shù)期刊的研究與實驗論 證，并結(jié)合金屬催化化學(xué)的相關(guān)知識，從而提供一種吡咯并吲哚類化合物的催化劑合成方 法，該方法通過對各類試劑如底物、催化劑、堿和有機溶劑等的篩選和復(fù)配，有效提高了物 料的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物收率，表現(xiàn)出極大的市場應(yīng)用潛力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0012] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（IV)所示吡咯并吲哚類化合 物的合成方法，
[0014] 所述方法包括：在室溫和氮氣氛圍下，向有機溶劑中依次加入下式（I)化合物、式 (II)化合物、下式（III)化合物、復(fù)合催化劑、三氯化鎵和有機堿，然后升溫至70-85Γ并保 溫充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)4-6小時，然后經(jīng)后處理而得到所述式（IV)化合物；
[0016] 其中，R1選自H或C1-C6烷基；
[0017] R2選自H、C「C6烷基、C「C6烷氧基或鹵素；
[0018] X為鹵素；
[0019] @為未取代或帶有取代基的C5-C8環(huán)烷基或者未取代或帶有取代基的苯基，所述 取代基為<^-(： 6烷基或鹵素。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的C ^C6 烷基與氧原子相連后得到的基團。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如可為F、Cl、Br或I。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C5-C8環(huán)烷基為具有5-8個碳原子的環(huán)狀烷基， 例如可為環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述復(fù)合催化劑為有機鈀化合物與有機氟代銅化 合物的混合物，其中所述有機鈀化合物與有機氟代銅化合物的摩爾比為1:2-3,例如可為 1:2、1:2· 5 或 1:3〇
[0025] 其中，所述有機鈀化合物為乙酰丙酮鈀（Pd (acac) 2)、乙酸鈀（Pd (OAc) 2)、（1，5-環(huán) 辛二烯）氯化鈀（PdCl2 (cod))、1，2_雙（二苯基膦）乙烷氯化鈀（PdCl2 (dppe))、二（三苯 基膦）氯化鈀（PdCl2(PPh3)2)或三（二亞芐基丙酮）二鈀（Pd 2(Clba)3)中的任意一種；最優(yōu) 選為 Pd2(dba)3。
[0026] 所述有機氟代銅化合物為三甲基膦（六氟乙酰丙酮）銅、六氟乙酰丙酮銅或三氟 乙酰丙酮銅中的任意一種，最優(yōu)選為三甲基膦（六氟乙酰丙酮）銅。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機堿為三甲胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、二 異丙醇胺、叔丁醇鈉、1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、N，N-二異丙基乙胺（DIPEA)、 吡啶、2-甲基吡啶、2, 4-二甲基吡啶等中的任意一種，最優(yōu)選為2, 4-二甲基吡啶。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機溶劑為正丙醇與苯、甲苯、乙腈、1，4-二氧 六環(huán)、DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO(二甲基亞砜）、2_甲基四氫呋喃、NMP(N-甲基吡咯 烷酮）、PEG-200 (聚乙二醇200)中任意一種的混合物，最優(yōu)選為正丙醇與2-甲基四氫呋喃 的混合物，其中正丙醇與2-甲基四氫呋喃的體積比為2:1。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述溶劑的用量并沒有特別的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人 員可選擇合適的用量，例如使得反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行，或者后處理易于進(jìn)行的量，這屬于本領(lǐng)域的 常規(guī)技術(shù)手段，在此不再一一贅述。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1. 4-2,例如可為 1:1. 4、1:1. 6、1: L 8 或 1:2。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（III)化合物的摩爾比為 1:2-3,例如可為 1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 15-0. 25,即所述式（I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述催化劑的有機鈀化合物與有機 氟代銅化合物的總摩爾用量的比為1:0. 15-0. 25,例如可為1:0. 15、1:0. 2或1:0. 25。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與三氯化鎵的摩爾比為 1:0. 05-0. 1，例如可為 1:0. 05、1:0. 07、1:0. 09 或 1:0. 1。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與有機堿的摩爾比為1:2-3,例如 可為 1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0035] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng) 體系過濾，濾液冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)pH值為中性，并加入去離子水充分振蕩洗滌，再用氯 仿萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，所得殘留物上硅膠柱色譜分離，以 等體積比的丙酮和乙酸乙酯為沖洗液，從而得到所述式（IV)化合物。
[0036] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種可用作藥物中間體的吡咯并吲哚類化合物的合成方 法，該方法通過合適的反應(yīng)底物、催化劑、有機堿和有機溶劑的綜合選擇和協(xié)同，以及通過 三氯化鎵的使用，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域中具有良好的應(yīng) 用前景和廣闊的市場推廣價值。
【具體實施方式】
[0037] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0038] 實施例1
[0040] 在室溫和氮氣氛圍下，向適量有機溶劑（為體積比2:1的正丙醇與2-甲基四氫呋 喃的混合物）中依次加入IOOmmol上式（I)化合物、HOmmol上式（II)化合物、200mmol上 式（III)化合物、15mmol復(fù)合催化劑（為5mmol Pd2(dba)3與IOmmol三甲基膦（六氟乙酰 丙酮）銅的混合物）、5mmol三氯化鎵和200mmol有機堿2, 4-二甲基吡啶，然后升溫至70°C 并保溫充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)6小時；
[0041] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系過濾，濾液冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)pH值為中性，并加入去 離子水充分振蕩洗滌，再用氯仿萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，所得 殘留物上硅膠柱色譜分離，以等體積比的丙酮和乙酸乙酯為沖洗液，從而得到上式（IV)化 合物，產(chǎn)率為97. 5%。
[0042] 蟲匪1?(〇)(：13,4001抱）：5 7.52((1，了 = 8.4抱，2!1)，7.17(^ = 7.4抱，1!1)，7.11-7. 02 (m, 3H), 6. 96 (d, J = 7. 2Hz, 1H), 6. 71 (t, J = 7. 4Hz, 1H), 4. 16 (t, J = 12. 0Hz, 1H), 3. 9 4-3. 75 (m, 4H)，2· 14 (q, J = 12. 4Hz, 2H)，I. 92-1. 18 (m, 16H)，0· 93-0. 71 (m, 2H)。
[0043] 實施例2
[0045] 在室溫和氮氣氛圍下，向適量有機溶劑（為體積比2:1的正丙醇與2-甲基四氫呋 喃的混合物）中依次加入IOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合物、250mmol上 式（III)化合物、24mmol復(fù)合催化劑（為6mmol Pd2(dba)3與18mmol三甲基膦（六氟乙酰 丙酮）銅的混合物）、8mmol三氯化鎵和250mmol有機堿2, 4-二甲基吡啶，然后升溫至80°C 并保溫充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)5小時；
[0046] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系過濾，濾液冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)pH值為中性，并加入去 離子水充分振蕩洗滌，再用氯仿萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，所得 殘留物上硅膠柱色譜分離，以等體積比的丙酮和乙酸乙酯為沖洗液，從而得到上式（IV)化 合物，產(chǎn)率為97. 3%。
[0047] 1H NMR(O)Cl3, 400MHz) : δ 7· 47-7. 36 (m，4H)，7· 17-7. 11 (m，2H)，6· 91 (d，J = 7. 2Hz ，1Η)，6· 75-6. 63 (m，1Η)，4· 26-4. 15 (m，1Η)，3· 72-3. 53 (m，1Η)，2· 33-2. 17 (m，2Η)，I. 86-1. 3 3(m，16Η)，0· 95-0. 84(m，2Η)。
[0048] 實施例3
[0050] 在室溫和氮氣氛圍下，向適量有機溶劑（為體積比2:1的正丙醇與2-甲基四氫 咲喃的混合物）中依次加入IOOmmol上式（I)化合物、170mmol上式（II)化合物、300mmol 上式（III)化合物、20mmol復(fù)合催化劑（為6mmol Pd2(dba)3與14mmol三甲基膦（六氟乙 酰丙酮）銅的混合物）、IOmmol三氯化鎵和300mmol有機堿2, 4-二甲基P比啶，然后升溫至 85°C并保溫充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)4小時；
[0051] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系過濾，濾液冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)pH值為中性，并加入去 離子水充分振蕩洗滌，再用氯仿萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，所得 殘留物上硅膠柱色譜分離，以等體積比的丙酮和