一種穩(wěn)定的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復(fù)合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種穩(wěn)定的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復(fù)合物的 制備方法和用途，該復(fù)合物可以規(guī)避現(xiàn)有的硫酸氫氯吡格雷的專利限制，提高該藥物的藥 物溶出速率，抑制非晶態(tài)藥物的結(jié)晶，增加了非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷的穩(wěn)定性。
【背景技術(shù)】
[0002] 心腦血管疾病已成為導(dǎo)致人類死亡的首要因素。2011年調(diào)查顯示，全世界每年有 1600萬人死于心腦血管疾病，占總死亡率的50%以上，存活患者75%致殘。我國心腦血管 疾病患者有2. 7億，每年死于心血管疾病的總?cè)藬?shù)為260萬人，平均每小時(shí)有300人被心腦 血管疾病奪去了生命。該病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，年齡呈年輕化。該病發(fā)病率高、致殘 率高、死亡率高，是人類的"隱形殺手"。
[0003] 硫酸氫氯吡格雷（Clopidogrel Hydrogen Sulfate)，化學(xué)名：（+)-(S)-α-(2-氯 苯基）-6, 7-二氫噻吩并[3, 2-C]吡啶基-5 (4Η)-乙酸甲酯硫酸氫鹽，可抑制ADP與血小板 受體的結(jié)合，隨后抑制激活A(yù)DP與糖蛋白GP II b/III a復(fù)合物，從而抑制血小板的聚集，是一 種新型高效的抗血小板聚集藥物。該藥由法國Sanofi-Aventis公司于1987年首先研發(fā)， 繼1998年首次在美國上市以來，先后在歐洲、澳大利亞、新加坡等國上市，于2001年進(jìn)入中 國市場，該藥耐受性好、不良反應(yīng)少，臨床上應(yīng)用反應(yīng)好。硫酸氫氯吡格雷的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 所示：
[0005] 硫酸氫氯吡格雷為BCS II類藥物，存在著溶出速率慢，口服生物利用度差的問題。 將硫酸氫氯吡格雷與適宜載體制備成復(fù)合物，使硫酸氫氯吡格雷以無定形態(tài)分散于載體材 料中，提高硫酸氫氯吡格雷在水中的溶解性及生物利用度，減少藥物的使用劑量，降低藥物 的釋放速率，減少服藥的次數(shù)，降低藥物的毒副作用，為廣泛的臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。
[0006] 藥物的非晶態(tài)是藥物分子排列的無序狀態(tài)，這種狀態(tài)可能增加藥物的生物利用 度，促進(jìn)藥物的快速溶出，同時(shí)也可能改變藥物的療效。同一藥物的非晶態(tài)制劑，在不同的 制備工藝下，也可表現(xiàn)出不同的性質(zhì)。因此，將難溶性晶態(tài)藥物制成非晶態(tài)是新藥研發(fā)過程 中重要的研究內(nèi)容。
[0007] 晶態(tài)物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)?非晶態(tài)"的本質(zhì)是晶態(tài)物質(zhì)局部晶格缺陷或畸變，隨著缺陷和畸 變的比例增加，結(jié)晶度持續(xù)降低，從而逐漸"消晶化"，最終成為無定型狀態(tài)的物質(zhì)。在傳統(tǒng) 研究中，通常用直接法制備，即通過驟冷、噴霧干燥、研磨等方法制備的無定形態(tài)原料藥在 該狀態(tài)下穩(wěn)定性往往較差，藥物無論在儲存過程中，還是在口服后，易發(fā)生轉(zhuǎn)晶、溶解度下 降等問題，是無定型藥物開發(fā)中不可避免的應(yīng)用缺陷。在制備非晶態(tài)藥物時(shí)，加入合適的聚 合物所形成的復(fù)合物可以不同程度的抑制無定型藥物的結(jié)晶化，從而提高非晶態(tài)藥物的穩(wěn) 定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于克服硫酸氫氯吡格雷溶出速率較低的缺點(diǎn)，提供一種能夠顯著 加強(qiáng)溶出速率及抑制藥物結(jié)晶的穩(wěn)定的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復(fù)合物以及它們的制備方 法。
[0009] 藥物以非晶態(tài)形式分散在聚合物載體中，可以改善藥物的水溶性，提高藥物的溶 出速率及生物利用度，更有效的發(fā)揮治療作用。這種穩(wěn)定的非晶態(tài)復(fù)合物還能抑制其中非 晶態(tài)藥物的轉(zhuǎn)晶趨勢，從而增加了貯存穩(wěn)定性。
[0010] 本發(fā)明是一種穩(wěn)定的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復(fù)合物，其中包括硫酸氫氯吡格雷和 聚合物，所述硫酸氫氯吡格雷復(fù)合物中硫酸氫氯吡格雷以非晶態(tài)的形式存在。
[0011] 所述的硫酸氫氯吡格雷原料藥為I型或II型硫酸氫氯吡格雷。
[0012] 所述的聚合物選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、甘露醇、山梨 醇、丙烯酸樹脂、單硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、甲基纖維素、乙基纖維素、 羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚 乙烯吡咯烷酮K90、卡波姆940、膽固醇、尿素、β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、共聚維酮 S-630中的任意一種或幾種。
[0013] 所述的硫酸氫氯吡格雷復(fù)合物以粉末形式存在，選自包合物、沉淀物、冷凍干燥粉 末、噴霧干燥粉末、熱熔擠出物。
[0014] 所述的穩(wěn)定的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復(fù)合物可以采用溶劑揮干法、熔融-溶劑揮 干法、熱熔擠出法、冷凍干燥法、噴霧干燥法、中的任意一種來進(jìn)行制備。
[0015] 所述的溶劑揮干法制備步驟包括：①將聚合物和硫酸氫氯吡格雷溶解，使其成為 均一相的溶液，加熱至70~90°C;②旋轉(zhuǎn)蒸干溶劑，得到固態(tài)物質(zhì)；③固態(tài)物質(zhì)干燥，研碎， 過80目篩，即得非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復(fù)合物。
[0016] 所述的熔融-溶劑揮干法制備步驟包括：①將硫酸氫氯吡格雷溶解，將聚合物加 熱至60~70°C融化，使其成為均一相的溶液；②在不斷攪拌下，將硫酸氫氯吡格雷溶液慢 慢滴加到聚合物的熔融溶液中，在攪拌下?lián)]干溶劑；③將熔融物迅速驟冷并固化，研碎，過 80目篩，即得非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復(fù)合物。
[0017] 所述的熱熔擠出法制備步驟包括：①將硫酸氫氯吡格雷與聚合物混合均勻；②在 加熱溫度為120°c~140°C，螺桿轉(zhuǎn)速為15~20rpm條件下，加入HME熱熔擠出設(shè)備的料斗 中；③將擠出物驟冷并固化，研碎，過80目篩，即得非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復(fù)合物。
[0018] 所述的冷凍干燥法制備步驟包括：①將硫酸氫氯吡格雷溶解，再將配方量的聚合 物溶于水中，將硫酸氫氯吡格雷溶液加入聚合物溶液中，攪拌均勻，使其成為均一相的溶 液；②冷凍12~24小時(shí)；③冷凍并迅速置于真空冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，冷凍干燥結(jié) 束后，研碎，過80目篩，即得非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復(fù)合物。
[0019] 所述的噴霧干燥法制備步驟包括：①將硫酸氫氯吡格雷和聚合物溶解，攪拌均勻， 使其成為均一相的溶液；②將混合液加入噴霧干燥器的儲液器內(nèi)，栗壓為70~200大氣壓， 控制噴霧溫度為50°C，開始噴霧干燥，將噴霧干燥后的粉末置于40°C烘箱內(nèi)干燥24小時(shí)， 過80目篩，即得非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復(fù)合物。
[0020] 所述的溶劑揮干法、熔融-溶劑揮干法、熱熔擠出法、冷凍干燥法、噴霧干燥法制 備方法中，步驟①的溶解溶劑選自氯仿、甲醇、乙醇或丙酮中的任意一種或幾種溶劑的混 合。
[0021] 所述的穩(wěn)定非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復(fù)合物，硫酸氫氯吡格雷與聚合物的重量比為 1:0. 5~20,藥物與聚合物載體比例優(yōu)選為1:1~16。
【附圖說明】：
[0022] 1.圖1為以泊洛沙姆407為載體的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復(fù)合物的DSC圖
[0023] 2.圖2為以為PEG6000載體的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復(fù)合物的DSC圖
[0024] 3.圖3為以泊洛沙姆188為載體的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復(fù)合物的DSC圖
[0025] 4.圖4為以PVPK30為載體的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復(fù)合物的DSC圖
[0026] 5.圖5為Il型硫酸氫氯吡格雷原料藥的PXRD圖
[0027] 6.圖6為泊洛沙姆407的PXRD圖
[0028] 7.圖7為泊洛沙姆407與硫酸氫氯吡格雷的物理混合物的PXRD圖
[0029] 8.圖8為以泊洛沙姆407為載體的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復(fù)合物的PXRD
[0030] 9.圖9為非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復(fù)合物的累積溶出度實(shí)驗(yàn)圖
[0031] 10.圖10為非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復(fù)合物中的聚合物對于過飽和狀態(tài)下的硫酸 氫氯吡格雷的結(jié)晶抑制圖
【具體實(shí)施方式】
[0032] 下面結(jié)合實(shí)例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，實(shí)施例僅為解釋性的，絕不意味著它以 任何方式限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0033] 實(shí)施例1
[0034] 以聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、PEG4000、PEG6000、PEG8000、泊洛沙 姆188、泊洛沙姆407為載體的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復(fù)合物，以載體材料泊洛沙姆407為 例，其中包括
[0035] 硫酸氫氯吡格雷：IOOmg
[0036] 泊洛沙姆 4〇7 :3OOmg
[0037] 制備過程包括：①將配方量的硫酸氫氯吡格雷和泊洛沙姆407溶解于適量乙醇 中，使其成為均一相的溶液，放入蒸發(fā)皿中，水浴加熱至70°C ;②在不斷攪拌下，溶劑開始蒸 發(fā)，待溶劑蒸干，刮下固態(tài)物質(zhì)放入40°C真空干燥箱內(nèi)干燥24小時(shí)，進(jìn)一步蒸發(fā)所殘留的 微量溶劑，研碎，過80目篩，即得無定型非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復(fù)合物。
[0038] 實(shí)施例2
[0039] 以PEG4000、PEG6000、PEG8000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407為載體的非晶態(tài)硫酸 氫氯吡格雷復(fù)合物，以載體材料PEG6000為例，其中包括：
[0040] 硫酸氫氯吡格雷IOOmg
[0041] PEG6000 500mg
[0042] 制備過程包括：①將配方量的硫酸氫氯吡格雷溶解于適量乙醇中；將配方量的 PEG6000加熱至80°C，使其成為均一相的溶液；②在不斷攪拌下，將硫酸氫氯吡格雷溶液慢 慢滴加到PEG6000的熔融溶液中，在不斷攪拌下?lián)]干乙醇；③將熔融物迅速置于-18°C冰箱 內(nèi)冷卻，驟冷固化12小時(shí)，再置于真空干燥箱內(nèi)干燥24小時(shí)，取出，研碎，過80目篩，即得 以PEG6000為載體的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復(fù)合物。
[0043] 實(shí)施例3
[0044] 以醋酸羥丙甲基纖維素琥珀