一種阿加曲班新晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及阿加曲班的一種新晶型及其制備方法。 技術(shù)背景 陽(yáng)002] 阿加曲班是由日本立菱（Mitsubishi)化學(xué)研究所最早研制合成的抗血栓藥，首 先被應(yīng)用于臨床治療周圍動(dòng)脈閉塞性疾病，然后用于治療急性腦血栓形成，W及屯、肌梗阻 溶栓的輔助治療，并用于抗凝血酶缺乏患者在進(jìn)行血透時(shí)的抗凝處理。它可W直接可逆的 與凝血酶作用，比肝素具有更好的抗凝和抗血栓作用，具有治療效率高，副反應(yīng)發(fā)生率低等 優(yōu)點(diǎn)。 陽(yáng)00引美國(guó)食品與藥品管理局師A)在2000年批準(zhǔn)了史克必成（SmithKlineBeecham) 和德克薩斯生物技術(shù)公司（TexasBiotechnology)的注射用抗血栓小分子藥物阿加曲班應(yīng) 用于對(duì)需要進(jìn)行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PIC)病人的治療。2003年3月5日美國(guó)中風(fēng)學(xué)會(huì)滴28 屆國(guó)際中風(fēng)大會(huì)上公布的多中屯、二期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，阿加曲班在急性缺血性中風(fēng)治療 中的療效顯著，安全性高。
[0004]阿加曲班（Argatroban)，化學(xué)名稱為（2R, 4R) -4-甲基-1- [N- ((R,巧-3-甲 基-1，2, 3, 4-四氨-8-哇嘟橫酷基）A-精氨酷基]-2-贓晚簇酸，分子式CzsHseNeOsS,分子 量為508. 63,化學(xué)結(jié)構(gòu)式為： 陽(yáng)0化]
[0006]目前阿加曲班多W硝基-k精氨酸為起始原料，與贓晚簇酸醋或者哇嘟橫酸氯進(jìn) 行縮合反應(yīng)得到。因?yàn)樽詈箅A段經(jīng)歷了不對(duì)稱催化加氨，該路線直接得到的為無(wú)定形的阿 加曲班（易吸水，穩(wěn)定性差），需進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)晶工藝才能得到性質(zhì)穩(wěn)定的阿加曲班一水 合物，即市售阿加曲班。但是，在整個(gè)結(jié)晶工藝改進(jìn)的過(guò)程中，需嚴(yán)格按照國(guó)家食品藥品監(jiān) 督管理標(biāo)準(zhǔn)YB化1142005、《中華人民共和國(guó)藥典》2010版、藥品質(zhì)量管理規(guī)范（2010修訂） 等法律規(guī)范，保證阿加曲班21號(hào)位上R和S的比例需要控制在57~67 :43~33的范圍 內(nèi)。 陽(yáng)007] 專利CN101560244提出了W乙醇和水混合物作為溶劑重結(jié)晶得到阿加曲班晶體， 其收率為63%。專利CN101914133A報(bào)道了在甲醇和水混合溶劑中得到阿加曲班的一種晶 型，其收率為70%，其X-射線衍射圖特征峰為7.56, 9. 28, 10.32, 11.04, 11.96, 14.42, 15. 1 8, 15. 88, 16. 76, 17. 82, 18. 66(2 0 )等。專利CN1951936A報(bào)道了在甲醇、乙醇、異丙醇與水 的混合溶劑中得到一種阿加曲班晶型，甲醇、乙醇、異丙醇與水的體積比為1:1~6,阿加曲 班與溶劑的比例為1:15~30,經(jīng)過(guò)5-7次重結(jié)晶，得到純度為98%的阿加曲班晶體。專利 CN101362746A報(bào)道了從甲醇、乙醇和異丙醇中得到了阿加曲班的一種晶型，其X-射線衍射 圖特征峰為 7. 0, 8. 2, 9. 3, 9. 9, 10. 4, 11. 1，12. 0, 16. 7, 18. 7, 21. 5, 26. 0 (2 0 )。
[000引綜上所述，W上阿加曲班晶體制備工藝中，有些使用到了傷害人體健康的甲醇，水 用量大，不利于環(huán)境保護(hù)和人體健康，資源沒(méi)有得到有效利用和節(jié)約；有的工藝重結(jié)晶的次 數(shù)較多，其產(chǎn)品的收率未能有效提高，不利于工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)方法制備的阿加曲班晶體工藝復(fù)雜，溶劑毒害和溶劑使用量 大，重結(jié)晶次數(shù)多，收率不高等缺陷；本發(fā)明提供一種阿加曲班的新晶型及其制備方法。
[0010] 本發(fā)明提供的一種阿加曲班新晶型的晶體，其X-射線粉末衍射圖譜見(jiàn)附圖1， W衍射角 2 0 表示在 4. 0 + 0. 1、6. 9 + 0. 1、7. 9 + 0. 1、9. 6 + 0. 1、10. 1 + 0. 1、13. 6 + 0. 1、 15. 0 + 0. 1、17. 1 + 0. 1、19. 8 + 0. 1、21. 1 + 0. 1、23. 6 + 0. 1、29. 9 + 0. 1 度處有特征峰。 W11] 本發(fā)明所述的阿加曲班新晶型的R和S的比例在中國(guó)藥典規(guī)定的57~67 :43~ 33范圍內(nèi)，具有藥理活性。
[0012] 本發(fā)明所述的阿加曲班新晶型的差式掃描量熱DSC圖，見(jiàn)附圖2,在172±3°C有特 征吸熱峰，為晶體的烙點(diǎn)。
[0013] 本發(fā)明所述的阿加曲班晶型的制備方法，包括下列方法，但不僅限于W下方法：
[0014] 將阿加曲班粗品溶于溶劑異丙醇中，溶液濃度0. 09~0. 3g/mU加熱至30~ 50°C，攬拌溶解澄清，向溶液中滴加反溶劑水，然后降溫到5~15°C，恒溫保持2~地，晶漿 經(jīng)過(guò)濾、洗涂、干燥，得到所述的阿加曲班新晶型晶體。
[0015] 所述的反溶劑水的用量是溶劑異丙醇體積的0. 5~2倍。
[0016] 所述的反溶劑水的加入速率是反溶劑體積的1~5% /min。
[0017] 所述的降溫速率為0. 1~0. 5°C/min。
[0018] 所述的干燥條件為溫度60~90°C真空干燥，干燥時(shí)間為6~化。
[0019] 本發(fā)明是將阿加曲班粗品溶解在良溶劑中，然后將溶解液滴加至反溶劑中，通過(guò) 良溶劑與反溶劑、良溶劑與溶質(zhì)W及反溶劑與溶質(zhì)之間相互作用，然后將溶液冷卻，使溶液 達(dá)到飽和，析出晶體。產(chǎn)品成核生長(zhǎng)是通過(guò)溶析與冷卻共同形成的，溶析過(guò)程與冷卻過(guò)程二 者缺一不可。結(jié)晶成核、生長(zhǎng)的推動(dòng)力是過(guò)飽和度（Ac= (3-(："^=濃度-平衡濃度或溶解 度），其由降溫或加溶析劑產(chǎn)生。過(guò)快的降溫速率或溶析劑加入，使過(guò)飽和度增長(zhǎng)越快，易 爆發(fā)成核，產(chǎn)品細(xì)碎、雜質(zhì)包藏，晶體純度差。本發(fā)明依據(jù)其溶解度曲線變化規(guī)律，降溫速率 (0. 1~0. 5°C/min)，使得過(guò)飽和度始終處于均一水平，創(chuàng)造有利于結(jié)晶成核、生長(zhǎng)的物理 化學(xué)平穩(wěn)環(huán)境，W保證高過(guò)程收率和良好的穩(wěn)定性。
[0020] 本發(fā)明方法相比于其他工藝簡(jiǎn)潔，條件溫和，重復(fù)性好，溶劑使用量少，收率高，便 于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。結(jié)晶過(guò)程收率為91~94%，產(chǎn)品HPLC檢測(cè)純度99.9%。晶體為棒狀， 表面光潔且邊緣規(guī)則，產(chǎn)品無(wú)聚結(jié)，如附圖4所示。
[0021] 對(duì)所述阿加曲班新晶型的穩(wěn)定性進(jìn)行考察，將所述阿加曲班晶型產(chǎn)品均勻分?jǐn)傇?敞口的培養(yǎng)皿中，樣品厚度小于5mm，密封置于干燥器內(nèi)，控制溫度在20~100°C，分別于50 天、100天取樣進(jìn)行XRD檢測(cè)，并與第0天的結(jié)果進(jìn)行對(duì)照，具體圖譜見(jiàn)圖3所示，結(jié)果顯示 阿加曲班的新晶型未發(fā)生轉(zhuǎn)變。
[0022] 對(duì)所述阿加曲班新晶型的穩(wěn)定性進(jìn)行考察，將所屬的阿加曲班晶型產(chǎn)品分別置于 25 °C、RH75 % ;40 °C、RH75 %及60 °C、RH75 %的條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)，分別于1，2，3，6個(gè)月取 樣，考察其外觀色澤、產(chǎn)品純度及晶型轉(zhuǎn)化等方面的變化。見(jiàn)下表。
[0024]由表中的加速試驗(yàn)可知，本發(fā)明制備的阿加曲班晶體在加速條件下，其外觀色澤 及晶型均無(wú)變化，純度隨時(shí)間的增長(zhǎng)其變化極其微小。圖3和上表均表明本發(fā)明產(chǎn)品的穩(wěn) 定性好。
【附圖說(shuō)明】 陽(yáng)0巧]圖1本發(fā)明阿加曲班新晶型的X-射線衍射圖。
[0026] 圖2本發(fā)明阿加曲班新晶型的差式掃描量熱DSC圖。
[0027] 圖3本發(fā)明阿加曲班晶型的穩(wěn)定性試