色氨酸芐酯修飾的β-咔啉,其合成,納米結(jié)構(gòu),活性及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及色氨酸予醋修飾的目-巧晰，即1-(4-居基-3-甲氧撰基苯基）-目-巧 晰-3-甲醜色氨酸予醋，涉及它的制備方法，涉及它的納米結(jié)構(gòu)，涉及它的抗腫瘤作用，涉 及它的逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥的作用。因而本發(fā)明涉及它在制備抗腫瘤藥物和制備逆轉(zhuǎn)腫瘤耐 藥藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。 技術(shù)背景
[0002] 惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類的健康。在臨床腫瘤治療中，化療仍然占有最重要的地位。 可是，腫瘤多藥耐藥和交叉耐藥使得付出巨大勞動(dòng)發(fā)明的抗腫瘤藥物很快喪失療效。于是， 發(fā)明具有抗腫瘤和逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的藥物一直是抗腫瘤藥物研究的前沿。
[0003] 在抗腫瘤藥物研究中，申請(qǐng)人曾經(jīng)用氨基酸予醋修飾四氨-目-巧晰-3-駿酸、 目-巧晰-3-駿酸及1-位取代的目-巧晰-3-駿酸，包括1-位取代的四氨-目-巧晰-3-駿 酸或1-位取代的目-巧晰-3-駿酸制備高效的抗腫瘤化合物。其中1-(4-居基-3-甲氧 撰基苯基）-目-巧晰-3-甲醜硝基精氨酸予醋在1Umol/kg劑量下顯示了明確的抗腫瘤作 用。發(fā)明人相信，精氨酸予醋的脈基被硝基保護(hù)可影響活性。在送種思路的引導(dǎo)下，發(fā)明人 期待，用其它氨基酸予醋代替硝基精氨酸予醋，例如用色氨酸予醋代替硝基精氨酸予醋，可 獲得意想不到的效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的第一個(gè)內(nèi)容是提供下式的1-(4-居基-3-甲氧撰基苯基）-目-巧 晰-3-甲醜色氨酸予醋。
[0005]
[0006] 本發(fā)明的第二個(gè)內(nèi)容是提供1-(4-居基-3-甲氧撰基苯基）-目-巧晰-3-甲醜色 氨酸予醋的制備方法，該方法包括：
[0007] (1)在濃硫酸存在下，5-甲醜水楊酸在甲醇中微波9(TC反應(yīng)化，生成5-甲醜水楊 酸甲醋；
[0008] (2)在多聚磯酸的存在下，k色氨酸和苯甲醇反應(yīng)，生成k色氨酸予醋；
[0009] (3)在H氣醋酸存在下，在二氯甲焼中5-甲醜水楊酸甲醋和k色氨酸予醋縮合為 1-(4-居基-3-甲氧撰基苯基）-1，2, 3,4-四氨-目-巧晰-3-駿酸予醋；
[0010] (4)在2, 3-二氯-5,6-二臘基-1,4-苯釀值D曲的存在下，1-(4-居基-3-甲氧 撰基苯基）-1，2, 3,4-四氨-目-巧晰-3-駿酸予醋在四氨巧喃中氧化為I- (4-居基-3-甲 氧撰基苯基）-目-巧晰-3-駿酸予醋；
[001。 （5)在Pd/C和&存在下，在甲醇中1- (4-居基-3-甲氧撰基苯基）-目-巧晰-3-駿 酸予醋反應(yīng)生成1- (4-居基-3-甲氧撰基）-目-巧晰-3-駿酸；
[0012] (6)在DCC和HOBt存在下，1-(4-居基-3-甲氧撰基苯基）-目-巧晰-3-駿酸在 無水二氯甲焼中與k色氨酸予醋縮合為1-(4-居基-3-甲氧撰基苯基）-目-巧晰-3-甲 醜色氨酸予醋。
[0013] 本發(fā)明的第H個(gè)內(nèi)容是測定1-(4-居基-3-甲氧撰基苯基）-目-巧晰-3-甲醜色 氨酸予醋的納米結(jié)構(gòu)。
[0014] 本發(fā)明的第四個(gè)內(nèi)容是評(píng)價(jià)1-(4-居基-3-甲氧撰基）-目-巧晰-3-甲醜色氨酸 予醋的抗腫瘤瘤活性W及抗腫瘤耐藥活性。
【附圖說明】
[0015] 圖1.用色氨酸予醋代替1-(4-居基-3-甲氧撰基苯基）-目-巧晰-3-甲醜硝基 精氨酸予醋中的硝基精氨酸予醋，得到本發(fā)明的化合物。
[0016] 圖2. 1-(4-居基-3-甲氧撰基苯基）-目-巧晰-3-甲醜色氨酸予醋的合成路 線.i)H氣醋酸，5-甲醜水楊酸甲醋a-色氨酸予醋；ii)孤Q;iii)Pd/C，H2;iv)DCC，H0Bt， T;rp-〇Bzl。
[0017] 圖3.I-(4-居基-3-甲氧撰基苯基）-目-巧晰-3-甲醜色氨酸予醋的透射電鏡照 片。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明，下面給出一些列實(shí)施例。送些實(shí)施例完全是例證性的，它 們僅用來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。
[0019] 實(shí)施例1制備5-甲醜水楊酸甲醋
[0020]將6. 64g (40.0 mmoUS-甲醜水楊酸置于微波反應(yīng)器中，加入30血甲醇后緩慢加入 1血濃H2SO4,設(shè)定微波反應(yīng)器反應(yīng)溫度95C，反應(yīng)時(shí)間為化，化后終止反應(yīng)，溫度降至室溫 后，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至250mL茄形瓶中，在冰浴攬拌下用濃氨水調(diào)抑值至7,反應(yīng)液減壓濃縮 至干后，加大量己酸己醋溶解后依次用飽和NaHC〇3水溶液和飽和化Cl水溶液洗H遍，己酸 己醋層經(jīng)無水Na2S〇4干燥化，過濾，濾液減壓濃縮至干，室溫放置過夜，得6.43g (88. 9% ) 淡黃色針狀晶體。ESI-MS(m/e) :181 [M+田+。
[00川實(shí)施例2制備T巧-OBzl
[0022]取5. 0g(14. Smmol)多聚磯酸于250血茄形反應(yīng)瓶中，加入150血苯甲醇，將此混 合物于6(TC的油浴中攬拌至溶解后加入3. 35g (16. 7mmol) k色氨酸，安裝冷凝管反應(yīng)60h， 化C(二氯甲焼：甲醇=5 : 1)顯示原料點(diǎn)消失。終止反應(yīng)，待反應(yīng)液溫度降至室溫后，在 冰浴攬拌下往反應(yīng)瓶中倒入250mL無水己離，攬拌過夜后用布氏過濾，濾餅用無水己離反 復(fù)洗，除去苯甲醇。得到的無色固體用200mL己酸己醋懸浮，H己胺調(diào)溶液抑值至8,得到 的澄清溶液依次用飽和Na肥〇3水溶液和飽和化Cl水溶液洗H遍，己酸己醋層經(jīng)無水化2SO4 干燥后，過濾，濾液減壓濃縮至干，得4. 26g(86. 5%)標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI-MS(m/ e) ;295[M+H]+。
[002引實(shí)施例3制備I- (4-居基-3-甲氧撰基苯基）-I，2, 3,4-四氨-目-巧晰-3-駿酸 予醋（1)
[0024] 將15血無水四氨巧喃緩慢加入到有150血邸2化的250血的茄形反應(yīng)瓶中，攬拌 均勻后分別加入2. 7g (15. Ommol) 5-甲醜水楊酸甲醋和4. 85g (16. 5mmol) T巧-OBzl,反應(yīng)液 變橘黃色。室溫反應(yīng)9化后，冰浴的條件下緩慢滴加飽和NaHC〇3調(diào)節(jié)抑值至8左右，將反 應(yīng)液依次用飽和NaHC〇3、飽和化Cl分別萃洗H遍，CH2CI2層用無水Na2S〇4干燥后，過濾，濾 液減壓濃縮至干，得5. 5g(81.5%)標(biāo)題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/e) ;457[M+田+。 [002引實(shí)施例4制備1- (4-居基-3-甲氧撰基苯基）-目-巧晰-3-駿酸予醋似
[0026]稱取6.86g(15. Ommol) 1-(4-居基-3-甲氧撰基苯基）-1,2,3,4-四氨-目-巧 晰-3-駿酸予醋置于250mL茄形瓶中，用四氨巧喃溶解，冰浴攬拌。稱取6. Slg (30.0 mmol) DDQ于IOOmL燒杯中，用四氨巧喃溶解后緩慢加入反應(yīng)瓶中，數(shù)分鐘后反應(yīng)液中有不溶物 析出。化后反應(yīng)完全，反應(yīng)液過濾，得到的固體用10/1的二氯甲焼和甲醇的混合溶液泡 洗，過濾，得到5.43g(82. 7%)目標(biāo)化合物，為灰白色固體。ESI-MS(m/e) ;453[M+田+;Mp: 189-191 °C .? NMR (300MHz，DMSO-de) ; 5/ppm = 8.87 (s，lH) ,8.42 (m，2H) ,8.10 (dd，J = 2. lHz，J = 2. lHz，lH)，7. 69(d，J =8. lHz，lH)，7. 57(m，3H)，7. 37(m，3H)，7. 04(d，J = 6. 3Hz，lH)，5. 46(s，lH)，3. 88(s，3H)."CNMR(75MHz，DMSO-de) : 5/卵m = 169. 28,165. 93， 142. 35,137. 07,135. 13,131. 75,129. 30,128. 98,128. 47,128. 41,122. 40,121. 73,120. 62, 116. 54,114. 71,66. 39,52. 47。
[0027] 實(shí)施例5制備I-(4-居基-3-甲氧撰基苯基）-目-巧晰-3-駿酸（3)
[0028] 稱取2. 27g巧.Ommol) 1- (4-居基-3-甲氧撰基苯基）-目-巧晰-3-駿酸予醋 用100血甲醇懸浮，加入250mgPd/C，水泉排除反應(yīng)瓶中的空氣，然后通入氨氣，室溫反應(yīng) 36h，反應(yīng)完全后，反應(yīng)液過濾，慮液減壓濃縮至干，得1. 18g(63. 1% )目標(biāo)化合物，為黃色 固體。ESI-MS(m/e) :361[M-田；Mp;226-227°C。
[0029] 實(shí)施例6制備I- (4-居基-3-甲氧撰基苯基）-目-巧晰-3-甲醜色氨酸予醋（4)
[0030]將0. 72g(2.Ommol) 1-(4-居基-3-甲氧撰基苯基）-目-巧晰-3-駿酸混懸于1血 無水DMF中，向反應(yīng)瓶中加入40血無水二氯甲焼，加入0. 27g(2.Ommol) 1-居基苯并H哇 (HOBt)，冰浴攬拌，加入0. 45g(2.Smmol)二環(huán)己基碳二亞胺值CC)，攬拌30分鐘，得到反應(yīng) 液。把0. 76g(2. 2mmol)肥1吃-T巧-OBzl懸浮于20血無水二氯甲焼中，用N-甲基嗎晰（NMM) 調(diào)P冊(cè)，然后將其加入剛剛得到的反應(yīng)液中，用NMM調(diào)節(jié)P冊(cè)。室溫?cái)埌?5h，化C(二氯甲 焼：甲醇=150 : 1)顯示反應(yīng)完成，將反應(yīng)液濃縮至干，加入50血己酸己醋，濾除二環(huán)己 基脈值CU)沉淀，濾液依次用飽和Na肥〇3水溶液（20血X3)、飽和化Cl水溶液（20血X3)、 5 %K服〇4水溶液（20血X3)、飽和化Cl水溶液（20血X3)、5 %Na肥〇3水溶液（20血X3)、 飽和化Cl水溶液（20mLX3)萃洗。己酸己醋層用無水Na2S〇4干燥，過濾，濾液減壓濃縮至 干，得到的黃色固體經(jīng)減壓柱層析純化（梯度洗脫，二氯甲焼：甲醇= 200 : 1-100 : 1)， 得到0. 59g(46. 5% ) 1-(4-居基-3-甲氧撰基苯基）-目-巧晰-3-甲醜色氨酸予醋，為無 色固體。ESr-MS(m/e) :639[M+田 +;Mp:165. 1-165. 7°C;的O=-46.27(C=0.33, CH3OH); IR(KBr) :3402.43,3383.14,3234.62,3059.10,2931.80,1751.36,1726.28,1672.85, 1656. 85,1624. 06,1525. 69,1492. 90,1456. 26,1442.75,1354.03,1340.53,1267.23, 1232. 51,1170. 79,1087. 85,1010. 70,974. 05,900. 76,835. 18,740. 67,699. 23,605. 65, 1H-NMR(300MHz，DMSO-de) 5 /ppm = 11. 91 (s，IH)，10. 93(s，IH)，10. 89(s，IH)，8. 79(s，IH)， 8. 72(d，J =6Hz，lH)，8. 44(m，2H)，8. 06(m，lH)，7. 67(d，J = 6Hz，lH)，7. 60(t，J =甜z， IH)，7. 56 (d，J = 9Hz，IH)，7. 21-7. 42 (m，9H)，7. 05 (t，J =6Hz，IH)，6. 90 (m，J =6Hz，IH)， 5. 16 (m，2H)，4. 95 (m，IH)，3. 90 (s，3H)，3. 45 (m，2H)。
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