Vibsanin B衍生物及其藥物組合物和其在制藥中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體地，設(shè)及Vibsane型二祗類(lèi)化合物VibsaninB衍 生物及其有機(jī)和無(wú)機(jī)酸鹽，W其為藥物有效成分的藥物組合物，其制備方法W及它們?cè)谥?備治療或預(yù)防癌癥藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】： W02] 人類(lèi)探索與研究癌癥的幾百年歷史證實(shí)了癌癥是由多重因素導(dǎo)致 的化anahan,D. ,Weinberg,R.A. ,Cell, 2000, 100, 57MHanahan,D. ,Weinberg,R. A.，Ce11，2011，144, 646)。至今，癌癥依舊在困擾著全球科學(xué)家，據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家每 年死于癌癥的患者約占總數(shù)的13%，而在中國(guó)每年約新增160萬(wàn)癌癥患者，并且同時(shí)有130 萬(wàn)癌癥患者死亡，可見(jiàn)癌癥是目前危害人類(lèi)健康最嚴(yán)重的一種疾病。而化療是治療癌癥的 重要手段，但對(duì)任何一種化療藥物來(lái)講，不可避免面臨耐藥性與毒性問(wèn)題。因此尋找高效低 毒的抗癌藥物及抗癌輔助藥物是當(dāng)前癌癥研究的重要內(nèi)容。
[0003] 天然產(chǎn)物不僅是一個(gè)很大的結(jié)構(gòu)多樣性庫(kù)，同時(shí)也是一個(gè)功能多樣的化合物資 源庫(kù)。將歷經(jīng)千萬(wàn)年自然篩選與數(shù)千年人類(lèi)用藥歷史的天然產(chǎn)物骨架引入藥物設(shè)計(jì)，不 但可W提高命中幾率而且在很大程度上可W降低藥物后期開(kāi)發(fā)的安全隱患。Vibsanin B(VB)衍生物是源于天然產(chǎn)物VibsaninB的化學(xué)合成衍生物。研究表明VB對(duì)邸細(xì)胞具 有低微摩爾水平的細(xì)胞毒活性（Minami,H. ;Anzaki,S. ;Kubo,M. ;Kodama,M. ;Kawazu,K.; Rikuyama,Y.，Chem.Pharm.Bull.，1998, 46 (8)，1194)。目前，現(xiàn)有技術(shù)未見(jiàn)有VB衍生物及 其活性的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0004] 本發(fā)明的目的在于：提供二祗化合物VibsaninB衍生物，W及利用有機(jī)酸（酒石 酸，巧樣酸，甲酸，乙二酸等）或無(wú)機(jī)酸（鹽酸，硫酸，憐酸等）制成的鹽；其作為有效成分與 可藥用載體或賦形劑組成的藥物組合物；W及VibsaninB衍生物及其藥用鹽在制備預(yù)防 或治療肝癌、白血病、結(jié)腸癌、乳腺癌及肺癌的藥物中的用途。 陽(yáng)0化]本發(fā)明的上述目的是通過(guò)如下的技術(shù)方案得W實(shí)現(xiàn)的：
[0006] 式（I)所示的VibsaninB衍生物，
[0007]
[000引式中小寫(xiě)字母a-d代表獨(dú)立的雙鍵或單鍵，用^表示
[0009] 其中Ri為-CH20H、-細(xì)2畑2、-CH0、-C00H、-CHzX位=F、CUBr)、-CH= NOR'、-邸2畑(?'、-CH20C=SSR' (R'為H或。1。烷基、C廠Cio環(huán)烷基、C廠Cio含雜原子環(huán) 烷基）、-CHzOR"、-CHzOC=OR"、-CHzNHC=OR"、-C= 00R"巧"為Cl1。烷基；C廠Cio環(huán)燒 基、C3-C1。含雜原子環(huán)烷基；6元芳基；5至6元雜芳基）、-C= 0NR" '2、-CH2NR" '2巧"' 為C3-C1。環(huán)烷基、C3-C1。含雜原子環(huán)烷基；6元芳基；5至6元雜芳基；相同與不同Cl1。烷基）、
(其中n=1-10,X為邸2或0、N、S、P、Si等雜原子，雜原子位置可變且可被 Cl10烷基、C3-Ci。環(huán)烷基、C3-Ci。含雜原子環(huán)烷基、6元芳基、5至6元雜芳基取代）；
[0010] a為雙鍵時(shí)，Rz為 0、N、N-OH或N-OMe、S;a為單鍵時(shí)，Rz為H、-0H、C11。烷基、C110 醋基、面素（F、C1、化）； 1]C為雙鍵時(shí)，Rs不存在；C為單鍵時(shí)，R3為-0H、面素（F、Cl、化）、C13燒氧基、C11。 醋基； 陽(yáng)01引 d為雙鍵時(shí)，Ra為0、S;d為單鍵時(shí)，Ra為H、-〇H、面素（F、C1、化）、Cii。烷基胺基、 Cl1。醋基、C1 1。不飽和醋基或含6元芳基醋基、C1 1?？岚坊3-Ci。含雜原子環(huán)烷基；6元芳 基；5至6兀雜芳基、相同與不同的Cl1。二烷基胺基、C1 1。烷基、C1 3烷氧基； 陽(yáng)01引其中所述的Cl1。烷基、Cl1。烷氧基、C3-C1。環(huán)烷基、5、6元芳基或雜芳基可任選地被 1~3個(gè)面素（F、Cl、化）、徑基、Cl1。烷氧基取代。
[0014] 如式（I)所示的二祗VibsaninB衍生物，選自式（II)、式（III)所示的二祗 VibsaninB衍生物，
[0015]
[0016] 其中Ri為-CH20H、-細(xì)2畑2、-CH0、-C00H、-CHzX位=F、CUBr)、-CH= NOR'、-邸2畑(?'、-CH20C=SSR' (R'為H或。1。烷基、C廠Cio環(huán)烷基、C廠Cio含雜原子環(huán) 烷基）、-CHzOR"、-CHzOC=OR"、-CHzNHC=OR"、-C= 00R"巧"為Cl1。烷基；C廠Cio環(huán)燒 基、C3-C1。含雜原子環(huán)烷基；6元芳基；5至6元雜芳基）、-C= 0NR" '2、-CH2NR" '2巧"' 為C3-C1。環(huán)烷基、C3-C1。含雜原子環(huán)烷基；6元芳基；5至6元雜芳基；相同與不同Cl1。烷基）、
(其中n=1-10,X為邸2或0、N、S、P、Si等雜原子，雜原子位置可變且可被 Cl10烷基；C3-Cio環(huán)烷基、C3-Cio含雜原子環(huán)烷基；6元芳基；5至6元雜芳基取代）；
[0017] Ra為H、-〇H、面素（F、C1、化）、Ci1。烷基胺基、Cl1。醋基、Cl1。不飽和醋基或含6元 芳基醋基、Cl1?？岚坊3-C1。含雜原子環(huán)烷基；6元芳基；5至6元雜芳基、相同與不同的 Cl1。二烷基胺基、C11。烷基、C13烷氧基。
[0018] 如式（II)和式（III)所示的VibsaninB衍生物，優(yōu)選如下化合物：
[0020] 本發(fā)明所述的藥用鹽，是指藥學(xué)上可接受的鹽，主要是與有機(jī)酸形成的鹽，所述的 有機(jī)酸包括但不限于酒石酸、巧樣酸、甲酸、乙酸、乙二酸、下酸、草酸、馬來(lái)酸、班巧酸、己二 酸、藻酸、天冬氨酸、苯橫酸、精腦酸、精腦橫酸、二葡糖酸、環(huán)戊燒丙酸、十二烷基硫酸、乙橫 酸、葡庚糖酸、甘油憐酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-徑基乙橫酸、乳酸、甲橫酸、煙酸、 2-糞橫酸、撲酸、果膠醋酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、硫代氯酸、對(duì)甲苯橫酸鹽和 ^ 燒酸鹽。
[0021] 本發(fā)明還提供了式（I)、式（II)、式（III)所示的VibsaninB衍生物的制備方法， 包括W下步驟之一：
[0022] (1)將化合物VibsaninB乙酷化，得到化合物1;將化合物VibsaninB氯代，得化 合物11，然后將11轉(zhuǎn)化成化合物2-8:
[0023]
[0024] (2)將化合物vibsaninB用DAST處理，得化合物9: 陽(yáng)0巧]
[0026] (3)將化合物vibsaninB與NaH/CSz/Mel反應(yīng)得到化合物10 :
[0027]
[0028] (4)將化合物vibsaninB的C18位用TBS保護(hù)，接著用SOClz處理，再脫去TBS保 護(hù)得到化合物12:
[0029]
[0030] (5)將化合物12的分別用DAST和CCI3CN處理得到化合物13和14 :
[0031]
[0032] (6)將化合物12用NaBH4還原，再用MnO2氧化，接著與不同的二級(jí)胺發(fā)生還原胺 化，最后用TEMP0/PIDA體系氧化得到化合物15 :
[0033]
[0034] 藥物組合物，其中含有上述的VibsaninB衍生物或其藥用鹽，和至少一種可藥用 載體和/或賦形劑。
[0035] 上述的VibsaninB衍生物或其藥用鹽在制備治療或預(yù)防癌癥藥物中的應(yīng)用。所述 的應(yīng)用，其中所述的癌癥為乳腺癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、支氣管腺瘤和胸膜肺 胚細(xì)胞瘤、腦干和下丘腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤、小腦和大腦星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、室管膜瘤、 神經(jīng)銷(xiāo)癌、神經(jīng)外胚層和松果體腫瘤、前列腺癌、睪丸癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮體癌、宮頸癌、卵 巢癌、陰道癌、外陰癌、子宮肉瘤、肛口癌、結(jié)腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、十二指腸癌、膜腺 癌、直腸癌、小腸癌、舌癌、唾腺癌、膀脫癌、陰莖癌、腎癌、腎孟癌、輸尿管癌和尿道癌、眼癌、 肝癌、膽管癌、混合性肝細(xì)胞膽管癌、皮膚癌、頭頸癌、血管瘤、骨腫瘤、淋己瘤、脈管纖維瘤、 軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、淋己肉瘤、平滑肌肉瘤和橫紋肌肉瘤、飄瘤、白 血病、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌。
[0036] 除非另有說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"烷基"是指直鏈或者支鏈的飽和一價(jià)控基，其 中烷基可W任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。術(shù)語(yǔ)"烷基"也包括直鏈和支鏈烷基，除非另 作說(shuō)明。在某些實(shí)施方式中，烷基是具有1到20咕2。)、1到15咕15)、1到12咕12)、1到 10咕1。)、或者1到6咕e)個(gè)碳原子的直鏈飽和的一價(jià)控基，或者具有3到20佑2。)、3到 15佑15)、3到12佑12)、3到10佑1。)、或者3到6佑6)個(gè)碳原子的支鏈的飽和一價(jià)控基。 本發(fā)明使用的直鏈Cle和支鏈C3e烷基也被稱(chēng)為"低級(jí)烷基"。烷基的實(shí)施方式包括但不限 于甲基、乙基、丙基（包括所有同分異構(gòu)形式）、n-丙基、異丙基、下基（包括所有同分異構(gòu) 形式）、n-下基、異下基、t-下基、戊基（包括所有同分異構(gòu)形式）、和己基（包括所有同分 異構(gòu)形式）。例如，Cle烷基指具有1到6個(gè)碳原子的直鏈飽和一價(jià)控基或者具有3到6個(gè) 碳原子的支鏈飽和一價(jià)控基。
[0037] 除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"締基"是指包含一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵（在一個(gè) 實(shí)施方式中1至5個(gè)）的直鏈或者支鏈一價(jià)控基。締基可W任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基 取代。術(shù)語(yǔ)"締基"也包括"順式（Cis)"和"反式（trans)"結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，或者本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員所理解的"E"和"Z"式結(jié)構(gòu)。除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"締基"包括直鏈 和支鏈締基。例如，Cze締基是指2到6個(gè)碳原子的直鏈不飽和一價(jià)控基或者3到6個(gè)碳 原子的支鏈不飽和一價(jià)控基。在某些實(shí)施方式中，締基是2到20(Cs2。)、2到15(Csu)、2到 12也12)、2到10也1。)、或者2到6也6)個(gè)碳原子的直鏈一價(jià)控基，或者3到20佑2。)、3到 15佑15)、3到12佑12)、3到10佑1。)、或者3到6佑6)個(gè)碳原子的支鏈一價(jià)控基。締基的 實(shí)施方式包括但不限于乙締基、丙締-1-基、丙締-2-基、締丙基、下締基、W及4-甲基下締 基。
[003引除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指環(huán)狀飽和橋和/或非橋的一價(jià)控 基，其可W任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所述的取代基取代。在某些實(shí)施方式中，環(huán)烷基具有 從3到20佑2。)、從3到15佑15)、從3到12佑。)、從3到10佑1。)、或者從3到7佑7)個(gè) 碳原子。環(huán)燒控基的實(shí)施方式包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、十氨 糞基和金剛烷基。
[0039] 除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"雜原子"是指除了碳或者氨W外的其他任何原 子。在某些實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)"雜原子"是指N、0、S、Si或P。在其他實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)"雜 原子"是指N、0或者S。
[0040] 除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"芳基"是指單環(huán)芳基和/或包含至少一個(gè)芳 香控環(huán)的多環(huán)單價(jià)芳基。在某些實(shí)施方式中，芳基具有從6至IJ20(Ce2。)、從6至IJ15(CeJ、 或者從6到10似1。）個(gè)環(huán)原子。芳基的實(shí)施方式包括但不限于苯基、糞基、巧基、奧基 (azulenyl)、蔥基、菲基、巧基、聯(lián)苯基和立聯(lián)苯基。芳基也指其中一個(gè)環(huán)是芳香族的和其他 環(huán)可W是飽和的，部分不飽和的或者芳香族的二環(huán)或者=環(huán)的碳環(huán)，例如二氨糞基、巧基、 二氨巧基或者四氨糞基（糞滿(mǎn)基（tetralinyl))。在某些實(shí)施方式中，芳基也可W任選地被 一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
[0041