39 (m, 6H),2. 29 (s, 3H),2. 26 (s, 6H),2. 23-2. 22 (m，1H)，2. 10-2. 02 (m，2H)〇
[0151]HRMS(ESI)m/zcalcdforC2SH3SBr4N403:798. 2423 ;found:797. 2431 [M-H] + 〇
[0152] 實施例14
[0153] -種AplyzanzineA衍生化合物，該化合物的結(jié)構(gòu)式如下I-o所示：
[0154]
[0155] 上述AplyzanzineA衍生化合物式I-〇的具體制備方法同實施例8-致，這里不 再贅述，區(qū)別有于將實施例8中的吡咯烷采用Ν-苯基哌嗪代替進行具體實施，得到相應(yīng)的 最終米黃色固體產(chǎn)物AplyzanzineΑ衍生化合物式I-〇,以式II化合物為基準(zhǔn)，摩爾收率 為 47%。
[0156] 將上述得到米黃色固體產(chǎn)物AplyzanzineA衍生化合物I-〇進行相應(yīng)的分析，具 體分析結(jié)果如下所示：
[0157]熔點：46°C_47。
[0158]iH-NMR(400MHz，CDC13)δ: 7. 40 (s，2H)，7. 30 (s，2H)，7. 27-7. 25 (m，1H)，6. 96-6. 9 1 (m, 3H), 6. 86-6. 83 (m, 1H), 4. 11 (q,J= 7. 2Hz, 2H), 4. 05 (t,J= 6. 4Hz, 2H), 3. 84 (s, 3H) ,3. 53-3. 48 (m, 1H), 3. 39-3. 34 (m, 1H), 3. 25-3. 22 (m, 4H), 3. 19-3. 16 (m, 1H), 3. 06 (dd,J= 14. 0, 7. 6Hz, 1H)，2. 74-2. 67 (m, 8H)，2. 25 (s, 6H)，2. 15-2. 09 (m, 2H)。
[0159]HRMS(ESI)m/zcalcdforC37H41Br4N403:860. 3117 ;found:861. 3118[M+H] + 〇
[0160] 實施例15
[0161] -種AplyzanzineA衍生化合物，該化合物的結(jié)構(gòu)式如下I-p所示：
[0162]
[0163] 上述AplyzanzineA衍生化合物式
I-p的具體制備方法同實施例8-致，這里不 再贅述，區(qū)別有于將實施例8中的吡咯烷采用N-對甲氧基苯基哌嗪代替進行具體實施，得 到相應(yīng)的最終淺黃色固體產(chǎn)物AplyzanzineA衍生化合物式I-p，以式II化合物為基準(zhǔn)， 摩爾收率為28%。
[0164] 將上述得到淺黃色固體產(chǎn)物AplyzanzineA衍生化合物I-p進行相應(yīng)的分析，具 體分析結(jié)果如下所示：
[0165] 熔點：43°C_44°C。
[0166] 匪R(400MHz，CDC13)δ:7. 42(s，2H)，7. 32(s，2H)，6· 93-6. 90(m，2H)，6· 85-6 .83 (m, 2H), 4. 12 (q,J= 7. 2Hz, 2H), 4. 06 (t,J= 6. 4Hz, 2H), 3. 86 (s, 3H), 3. 77 (s, 3H), 3 .55-3. 46 (m, 1H), 3. 41-3. 37 (m, 1H), 3. 19-3. 16 (m, 1H), 3. 14-3. 11 (m, 4H), 3. 06 (dd,J= 14. 0, 7. 6Hz, 1H)，2. 76-2. 68 (m, 8H)，2. 26 (s, 6H)，2. 13-2. 09 (m, 2H)。
[0167]HRMS(ESI)m/zcalcdforC34H42Br4N404:890. 3377 ;found:891. 3373[M+H] + 〇
[0168] 隨機選取上述實施例3-15得到的相應(yīng)產(chǎn)物進行抗菌性能的測試，具體采用金黃 色葡萄球菌和大腸桿菌為測試對象。
[0169] 具體采用常規(guī)的測試方法如下：
[0170] 1.用接種環(huán)挑取菌落3-5個，接種于4-5mL的Μ肉湯中，35°C孵育2-6h，增菌后的 對數(shù)生長期菌液用MH肉湯校正濃度，約含1~2X108CFU/mL。
[0171] 2.取無菌96孔板，B~Η孔各加ΜΗ肉湯培養(yǎng)基99yL;A孔加ΜΗ肉湯培養(yǎng)基 199μL和最適稀釋度的受試化合物溶液1μL。Β~Η孔分別加入最適稀釋度倍比稀釋的濃 度梯度藥物各1μL，最后每孔加測試細(xì)菌100μL，各孔中DMS0含量均不超過0. 5%;陽性 藥物按一定濃度梯度進行稀釋后每孔加100μL再加測試細(xì)菌100μL。各藥敏板于35°C培 養(yǎng)。
[0172] 3.將接種好的藥敏板，置35°C普通空氣孵箱中孵育16~20h，用肉眼觀察每孔的 渾濁度。以在小孔內(nèi)完全抑制細(xì)菌生長的最低藥物濃度為MIC。
[0173] 以下表1是本發(fā)明實施例中得到的相應(yīng)化合物作為藥物對相應(yīng)細(xì)菌的抑制作用 (MICμg/mL)，具體測試結(jié)果如下表1所示：
[0174]表1 :
[0175]
[0176] 本發(fā)明中所描述的具體實施例僅是對本發(fā)明精神作舉例說明。本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng) 域的技術(shù)人員可以對所描述的具體實施例做各種各樣的修改或補充或采用類似的方式替 代，但并不會偏離本發(fā)明的精神或者超越所附權(quán)利要求書所定義的范圍。
[0177] 盡管對本發(fā)明已作出了詳細(xì)的說明并引證了一些具體實施例，但是對本領(lǐng)域熟練 技術(shù)人員來說，只要不離開本發(fā)明的精神和范圍可作各種變化或修正是顯然的。
【主權(quán)項】
1. 一種AplyzanzineA衍生化合物，其特征在于，該化合物結(jié)構(gòu)式如下式I所示：上述式I中，所述η為0~2的整數(shù)； 上述中的Ri和R2各自獨立的選自C1-C4的烷基或芐基，且所述Ri和R2不同 時為甲基；2. -種如權(quán)利要求1所述AplyzanzineA衍生化合物的制備方法，其特征在于，該方 法包括W下步驟： 在縮合劑的存在下，使式II化合物與式III化合物進行縮合反應(yīng)，得到式I化合物AplyzanzineA衍生化合物；其中，式II化合物中的η、Ri和R2均與式I化合物中相應(yīng)的η、R1和R2-一對應(yīng)。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述AplyzanzineA衍生化合物的制備方法，其特征在于，所述縮 合劑為碳二亞胺類縮合劑，且所述縮合劑為碳二亞胺類縮合劑時，還加入HOBt。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述AplyzanzineA衍生化合物的制備方法，其特征在于，所述 碳二亞胺類縮合劑選自二環(huán)已基碳二亞胺及其鹽酸鹽、二異丙基碳二亞胺及其鹽酸鹽或 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺及其鹽酸鹽。5. 根據(jù)權(quán)利要求2-4任意一項所述AplyzanzineA衍生化合物的制備方法，其特征在 于，所述縮合反應(yīng)在酷胺類有機溶劑中進行，且所述酷胺類有機溶劑選自N，N-二甲基甲酯 胺或N，N-二甲基乙酷胺。6. 根據(jù)權(quán)利要求2-4任意一項所述AplyzanzineA衍生化合物的制備方法，其特征 在于，所述縮合反應(yīng)的溫度為20°C~35°C;所述式II化合物與式III化合物的摩爾比為1 : 1. 05 ~1. 20。7.根據(jù)權(quán)利要求2-4任意一項3所述AplyzanzineA衍生化合物的制備方法，其特征 在于，所述式II化合物的合成方法如下： A、在縛酸劑存在下，使式V化合物與式VI化合物二漠燒控在酷胺類溶劑或酬類溶劑中 進行反應(yīng)，得到式W化合物；上述式VI化合物中η為0~2的整數(shù)； Β、在堿性條件下使式W化合物與式W化合物仲胺類化合物在能夠與水互溶的溶劑中 進行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入酸性試劑進行脫氨基保護基處理，然后，加入堿性試劑調(diào)抑值 至堿性，得到式II化合物；上述式W和式II化合物中的Ri和R2均與式I化合物中相應(yīng)的R1和R2-一對應(yīng)。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述AplyzanzineA衍生化合物的制備方法，其特征在于，步驟A中 所述縛酸劑選自碳酸鋼、碳酸鐘和碳酸氨鋼中的一種或幾種；所述酷胺類溶劑選自N，N-二 甲基甲酯胺或N，N-二乙基甲酯胺；所述酬類溶劑為丙酬。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述AplyzanzineA衍生化合物的制備方法，其特征在于，步驟B 中所述能夠與水互溶的溶劑選自四氨巧喃或N，N-二甲基甲酯胺。10. -種如權(quán)利要求1所述AplyzanzineA衍生化合物的應(yīng)用，其特征在于，所述 AplyzanzineA衍生化合物用于制備具有抗菌活性的藥物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種Aplyzanzine？A衍生化合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。為了解決現(xiàn)有的Aplyzanzine？A類化合物具有抗菌活性的化合物較少的問題。提供一種該衍生化合物及其制備方法和應(yīng)用，該方法包括在縮合劑的存在下，使式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物進行縮合反應(yīng)，得到相應(yīng)的最終產(chǎn)物式I化合物Aplyzanzine？A衍生化合物。本發(fā)明的Aplyzanzine？A衍生化合物是一類新穎的、具有較高抗菌活性且對金黃色葡萄球菌或大腸桿菌具有較好的抑制作用，能夠用于制備具有抗菌活性的藥物。且本發(fā)明化合物只需要采用一步法即可合成，具有工藝簡單、易于操作的優(yōu)點，有利于工業(yè)化產(chǎn)生。
【IPC分類】A61K31/495, C07D295/088, C07C231/02, A61K31/4453, C07C237/20, A61P31/04, A61K31/5375, A61K31/40, A61K31/165
【公開號】CN105237495
【申請?zhí)枴緾N201510639830
【發(fā)明人】葉海偉, 周麗萍, 奚立民, 陳云華, 吳翰桂
【申請人】葉海偉, 臺州職業(yè)技術(shù)學(xué)院
【公開日】2016年1月13日
【申請日】2015年9月30日