氘代嘧啶類化合物、其制備方法、藥物組合物和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一類氘代嘧啶類化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、立 體異構(gòu)體、前藥和溶劑合物，其制備方法、藥物組合物以及用途。具體而言，本發(fā)明涉及某些 氘代2-(2, 4, 5-取代苯胺）嘧啶化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、前藥和溶劑合 物，其制備方法，包含所述化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、前藥和/或溶劑合物 (特別是這些化合物和鹽的有用的多晶型）的藥物組合物，和利用所述化合物及其藥學(xué)上 可接受的鹽、立體異構(gòu)體、前藥和溶劑合物制備用于治療由各種不同形式的EGFR介導(dǎo)的疾 病的藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥正在成為人類最為致命的"殺手"。近年來(lái)，中國(guó)每年死于癌癥的總?cè)丝谝呀?近200萬(wàn)人。雖然各種各樣的治療途徑以及藥物的發(fā)現(xiàn)為癌癥患者帶來(lái)了希望，但這些常 規(guī)治療存在諸多弊端，譬如副作用大，治療效果不佳，腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)移等。迫切需要新的 治療技術(shù)來(lái)解決癌癥治療的低成功率的現(xiàn)狀。最近出現(xiàn)的個(gè)體化化療和靶向治療給肺癌治 療帶來(lái)了新的希望。腫瘤分子靶向治療是基于對(duì)腫瘤生長(zhǎng)密切相關(guān)的關(guān)鍵分子通過(guò)化學(xué)或 生物學(xué)手段選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞的一種治療方法。靶向治療方法具有特異性高，選擇性強(qiáng)， 毒副作用較輕的特點(diǎn)。當(dāng)靶向治療與傳統(tǒng)化療或放療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可大大加強(qiáng)療效，減少術(shù) 后復(fù)發(fā)。腫瘤靶向治療在最近幾年內(nèi)得到了迅速發(fā)展，是腫瘤治療的新興領(lǐng)域和未來(lái)發(fā)展 趨勢(shì)。
[0003] 蛋白酪氨酸激酶（PTKs)是一類蛋白質(zhì)酶，它們能夠催化在多種重要蛋白質(zhì)的酪 氨酸殘基上的酚羥基磷酸化反應(yīng)，由此激活功能性蛋白的生物活性。這個(gè)過(guò)程在細(xì)胞內(nèi)的 信號(hào)傳導(dǎo)通路中占據(jù)十分重要的地位，它調(diào)節(jié)著細(xì)胞體內(nèi)生長(zhǎng)、分化、死亡等一系列生理化 學(xué)過(guò)程。蛋白酪氨酸激酶功能失調(diào)會(huì)引發(fā)生物體內(nèi)的一系列疾病。研究表明，半數(shù)以上的 癌癥原基因和癌基因的激活都與蛋白酪氨酸激酶相關(guān)，蛋白酪氨酸激酶的異常表達(dá)可導(dǎo)致 細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。此外，酪氨酸激酶的異常表達(dá)還與腫瘤的侵襲 和轉(zhuǎn)移，腫瘤新生血管的生成，腫瘤的化療抗藥性密切相關(guān)。酪氨酸激酶已經(jīng)成為抗腫瘤藥 物研發(fā)為的很重要靶點(diǎn)。
[0004] 表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR)是一種受體酪氨酸蛋白激酶，屬于erbB受體家族中的 一種跨U吳蛋白。
[0005] EGFR調(diào)控了細(xì)胞的增殖、存活、粘連、迀移與分化，它在多種腫瘤細(xì)胞中過(guò)度活化 或持續(xù)活化，比如肺癌、乳腺癌、前列腺癌等細(xì)胞中。EGFR的異?；罨谀[瘤的轉(zhuǎn)化與增長(zhǎng) 中起著關(guān)鍵性的作用。阻斷EGFR的活化已被臨床證明為有效的靶向治療腫瘤細(xì)胞方法之 一。EGFR在50%的NSCLC(非小型性細(xì)胞肺癌）病例中有表達(dá)。這使得EGFR及其家族成 員成為革向治療的主要候選者。吉非替尼（gefitinib)和厄洛替尼（erlotinib)，EGFR的 小分子抑制劑，兩種用于治療晚期NSCLC的藥物。臨床結(jié)果顯示大約10%的NSCLC患者對(duì) 吉非替尼和厄洛替尼有反應(yīng)。分析表明多數(shù)對(duì)藥物有反應(yīng)的患者在EGFR基因上有特定的 突變。具有EGFR活化突變的NSCLC患者對(duì)EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI)的反應(yīng)率顯著 高于EGFR野生型NSCLC患者。
[0006] 但是臨床研究表明，許多患者很快（12-14個(gè)月）就對(duì)這些EGFR的小分子抑制劑 藥物產(chǎn)生了抗藥性，即獲得性耐藥性?？撮T殘基（gateke印erresidue)T790M突變是EGFR 20外顯子中的一個(gè)突變點(diǎn)，是造成耐藥的機(jī)制之一。L858R/T790M雙突變導(dǎo)致TKI藥物與激 酶結(jié)合口袋（bindingpocket)的結(jié)合率降低。針對(duì)這些EGFR突變的新一代抑制劑研究已 經(jīng)獲得了巨大的成功。阿法替尼（afatinib)是EGFR和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)酪氨 酸激酶的強(qiáng)效、不可逆的雙重抑制劑。其它類似的多靶點(diǎn)、高活性、不可逆的抑制劑，例如， 卡奈替尼（canertinib)和達(dá)克替尼（dacomitinib)，也正在后期臨床試驗(yàn)中。這些新型的 不可逆的抑制劑對(duì)L858R及T790M突變的EGFR仍具有很強(qiáng)的抑制作用，對(duì)吉非替尼或厄洛 替尼已經(jīng)產(chǎn)生抗藥性的癌癥病人有著顯著的療效?？墒沁@些第二代EGFR突變體抑制劑對(duì) 野生型EGFR(WT-EGFR)也具有較強(qiáng)的抑制性。臨床研究已經(jīng)證明對(duì)野生型EGFR的抑制在 有些患者身上會(huì)導(dǎo)致藥物毒性和副作用，譬如在人體中表現(xiàn)為皮疹或腹瀉。
[0007] 目前的EGFR-TKI仍不能解決藥物耐藥性所引起的臨床壓力，而且現(xiàn)有的藥物多 是以喹唑啉或者喹啉胺類為基本母核的EGFR可逆或不可逆抑制劑，其對(duì)野生型細(xì)胞的選 擇性差帶來(lái)的毒副作用也是不可避免的。
[0008] 要克服第二代EGFR抑制劑的毒性和副作用，就必須減少對(duì)野生型EGFR(WT-EGFR) 的抑制作用。新一代的EGFR抑制劑應(yīng)該保持對(duì)L858R/T790MEGFR突變體的較強(qiáng)的抑制， 同時(shí)對(duì)WT-EGFR及其它酪氨酸蛋白激酶受體顯示相對(duì)較低的抑制作用。此類化合物可以用 于對(duì)吉非替尼或厄洛替尼已經(jīng)產(chǎn)生抗藥性的癌癥病人的治療，而不用擔(dān)心第二代EGFR突 變體抑制劑如阿法替尼所帶來(lái)的副作用。
[0009] 因此，迫切需要新類型的，尤其是新穎骨架的化合物來(lái)解決耐藥性，選擇性差等問(wèn) 題。在以下文獻(xiàn)列表中引證與專利申請(qǐng)最接近的現(xiàn)有技術(shù)的專利或非專利文件（期刊、雜 志、手冊(cè)和書籍等）：
[0010] 1、NewEnglandJournalofmedicine，2008,第 358 期，第 1160-74 頁(yè)；
[0011] 2、Chemical and Biophysical Research Communications，2004,Vol.319,第 1-11 頁(yè)；
[0012] 3、Science，2004,第304期，第1497-500頁(yè)；
[0013] 4、NewEnglandJournalofmedicine，2004,第 350 期，第 2129-39 頁(yè)；
[0014] 5、JournalofMedicinalChemistry, 2013，第 56 期，第 7025-48 頁(yè)
[0015] Journal of Medicinal Chemistry, 2014, dx. doi. org/10. 1021/jm500973a
[0016] 7、TO2013014448 Al，對(duì)應(yīng)于CN201280033773. 9 ;
[0017] 8、W02013108754A1;
[0018] 9、CN103374000A;
[0019] 10、CN103804303A;
[0020] 1UW02013184766 Al〇
[0021] 需要聲明的是上述專利或非專利文件只是代表性的文獻(xiàn)，并不是所有有關(guān)文獻(xiàn)的 完整列表。上述專利或非專利文件的全部公開(kāi)內(nèi)容在此通過(guò)引用并入本文，在存在矛盾或 抵觸的情況下，以本文中的描述為準(zhǔn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0022] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類下面式（I)所示的氘代嘧啶化合物及其藥學(xué)上可 接受的鹽、立體異構(gòu)體、前藥分子或溶劑合物。該類化合物可以對(duì)EGFR蛋白酶的變異形態(tài) 產(chǎn)生抑制作用，因此有效抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，可用于制備抗腫瘤藥物，用于很多不同 的癌癥的治療或預(yù)防，并可以克服現(xiàn)有藥物吉非替尼，厄洛替尼等誘發(fā)的耐藥。更特別地， 該類化合物可用于制備用于治療或預(yù)防由某些變異形態(tài)的表皮生長(zhǎng)因子受體（例如L858R 激活突變體、Exonl9缺失激活突變體、和T790M抗性突變體）所介導(dǎo)的疾病、障礙、紊亂或 病況的藥物。
[0023] 本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物的制備方法。
[0024] 本發(fā)明的又一目的是提供一種藥物組合物，其包含選自上述氘代嘧啶化合物、其 藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、前藥分子和溶劑合物中的一種或多種，以及非必需的一種 或多種藥學(xué)輔料。
[0025] 本發(fā)明的又一目的是提供上述氘代嘧啶化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu) 體、前藥分子和/或溶劑合物以及上述藥物組合物用于制備用于治療或預(yù)防由EGFR介導(dǎo)的 或由激活突變體或抗性突變體形式的EGFR介導(dǎo)的疾病、障礙、紊亂或病況的藥物的用途， 尤其是用于制備用于治療或預(yù)防一種或多種癌癥的藥物的用途。
[0026] 本發(fā)明的又一目的是提供一種治療或預(yù)防由EGFR介導(dǎo)的或由激活突變體或抗性 突變體形式的EGFR介導(dǎo)的疾病、障礙、紊亂或病況，尤其是一種或多種癌癥的方法。
[0027] 本發(fā)明的又一目的是提供一種癌癥聯(lián)合治療方法，即將選自上述氘代嘧啶化合 物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、前藥分子和溶劑合物中的一種或多種或根據(jù)本發(fā)明 的藥物組合物與常規(guī)的手術(shù)或放射療法或化學(xué)療法或免疫腫瘤療法聯(lián)合使用。
[0028] 在本發(fā)明的第一方面，提供了式（I)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異 構(gòu)體、前藥分子或溶劑合物：
[0029]
[0030] 其中：
[0031] R1是気，R2、R3、R4和R5是甲基；或
[0032] R1是氫，R2、R3、R4和R5中至少有兩個(gè)是CD3，其余的是甲基。
[0033] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述式（I)的化合物選自下列化合物：
[0034]
[0035] 在本發(fā)明中，所述藥學(xué)上可接受的鹽可以為無(wú)機(jī)酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘 酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、高氯酸鹽等；有機(jī)酸鹽如甲酸鹽、乙 酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丙酮酸鹽、羥乙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、戊二酸鹽、 富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苦味酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸 鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、樟腦酸鹽或樟腦 磺酸鹽等。
[0036] 在本發(fā)明中，所述的溶劑合物是指化合物分子與溶劑分子形成的化合物，例如，水 合物、醇合物、酮合物等。
[0037] 在本發(fā)明中，所述的立體異構(gòu)體指的是化合物分子內(nèi)不同部分由于旋轉(zhuǎn)障礙所造 成的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。
[0038] 本發(fā)明的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、前藥分子或溶劑合物還 包括其多晶型，即化學(xué)藥物分子在不同的物理化學(xué)條件下結(jié)晶成的結(jié)構(gòu)不同的晶體。
[0039] 在本發(fā)明的另一方面，提供了制備上述式（I)化合物的方法，所述方法可以用下 列通用反應(yīng)式所示的方法，其中某兩步或多步反應(yīng)順序可以互相交換，不一定要與下列反 應(yīng)式所示的順序完全一樣。下列通用反應(yīng)式中的化合物A、B、D及（R4)2CH2CH2NHR3可以是市 售的，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法由從其他市售化合物制備。制備方法在實(shí)施例有 詳細(xì)的描述。
[0040]
[0041 ] 具體而言，上述通用反應(yīng)方法包括如下步驟：
[0042] 1、2, 4-二氯嘧啶化合物A在氯化鐵存在下和吲哚化合物B反應(yīng)生成化合物C;
[0043] 2、在對(duì)甲苯磺酸的存在下，化合物C和D反應(yīng)生成化合物E;
[0044] 3、二級(jí)胺（R4)2CH2CH2NHR3在碳酸鉀的存在下取代E中的氟原子而得到化合物F;
[0045] 4、化合物F經(jīng)催化氫化或鐵粉還原將硝基轉(zhuǎn)化成氨基得到化合物G;
[0046] 5、化合物G和丙烯酰氯Η反應(yīng)生成化合物I。
[0047] 在加酸處理下，化合物I可以轉(zhuǎn)化為不同的鹽，譬如，加甲磺酸處理后可以得到甲 磺酸鹽J，加鹽酸處理后可以得到鹽酸鹽Κ。這些鹽中，酸與化合物I的比例因分子而異，一 個(gè)化合物I可以和1-4個(gè)酸分子成鹽，其中以二酸鹽或三酸鹽居多。
[0048] 在上述制備方法中，R1、R2、R3、R4和R5的定義與前述相同。
[0049] 在本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物組合物，其包含選自根據(jù)本發(fā)明的式（I) 的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、前藥分子和溶劑合物中的一種或多種。所述 藥物組合物還可以非必需地包含藥學(xué)輔料。所述藥學(xué)輔料可以根據(jù)實(shí)際需要由本領(lǐng)域技術(shù) 人員根據(jù)本領(lǐng)域的公知常識(shí)和慣用技術(shù)手段進(jìn)行選