一種香豆素-靛紅型化合物及其制法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類香豆素-靛紅型化合物及其制備方法和作為α-葡萄糖苷酶抑制 劑在抗糖尿病藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種嚴(yán)重威脅人類生命健康的疾病。隨著人民生活水平的不斷提高，全 球糖尿病的發(fā)病率也一直呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。糖尿病是一種代謝失調(diào)性疾病，主要病因 是胰島素分泌不足或者是胰島功能損傷無法分泌胰島素，以持續(xù)的高血糖為主要生化特征 的代謝綜合征。持續(xù)的高血糖也是導(dǎo)致其眼、腎、神經(jīng)、心血管等多種系統(tǒng)發(fā)生病變的主要 原因，因此控制患者的高血糖對治療糖尿病和預(yù)防糖尿病引發(fā)的并發(fā)癥具有十分重要的意 義。α-葡萄糖苷酶是一種存在于人體小腸中的酶，其生理功能是將食物中的低聚糖水解成 單糖，從而被人體吸收。通過抑制α-葡萄糖苷酶的活性，能夠阻礙食物中葡萄糖的吸收， 起到降低餐后血糖的效果，對于I型和II型糖尿病病人均適用。本類藥物如阿卡波糖、伏 格列波糖、米格列醇等已廣泛用于糖尿病的臨床治療中。然而，現(xiàn)有的α-葡萄糖苷酶抑制 劑存在著活性低、毒副作用較大等缺點(diǎn)，阻礙了其在臨床上的應(yīng)用。因此，需要研究和開發(fā) 新型、高效、低毒的α-葡萄糖苷酶抑制劑，以滿足糖尿病治療的需要。
[0003] 香豆素類化合物是一類植物的二級代謝產(chǎn)物，在多種植物中都有分布。許多含有 香豆素類化合物的植物在亞洲作為藥物使用已經(jīng)有幾千年的歷史。香豆素類化合物具有多 種生物活性，例如：抗氧化、抗糖尿病、抗腫瘤、抗炎、抗神經(jīng)變性、抗瘧疾、抗凝血、抗菌和抗 真菌等。由于其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和多種多樣的生物活性，香豆素類化合物已經(jīng)成為設(shè)計(jì)和 發(fā)現(xiàn)新藥的重要先導(dǎo)化合物來源，開發(fā)它具有一定的理論意義和實(shí)際的價(jià)值。
[0004] 此外靛紅是一種存在于哺乳動物組織和體液中的內(nèi)源性活性物質(zhì)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道， 靛紅及其衍生物具有多種生物活性，如抗糖尿病、抗痙攣、抗結(jié)核、抗細(xì)菌、抗真菌、抗病毒、 抗腫瘤等。因此以靛紅為基礎(chǔ)進(jìn)行創(chuàng)新藥物的研究具有十分重要的意義。基于以上分析，我 們根據(jù)孿藥原理，將香豆素結(jié)構(gòu)與靛紅結(jié)構(gòu)相連，設(shè)計(jì)合成了一類香豆素-靛紅型化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下： 一類香豆素-靛紅型化合物，其特征是它們具有如式（I)所示結(jié)構(gòu)通式：
(I) 其中：&、R2、私或1?4為氫、鹵素、烷基、氨基、烷基氨基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、三氟 甲基或巰基，Ri為氫、烷基、芐基或取代芐基。
[0006] 一種制備上述香豆素-靛紅型化合物的方法，它包括下列步驟： 步驟1 :將7-羥基香豆素、溴乙酸乙酯、碳酸鉀置于圓底燒瓶中，加入丙酮，回流反應(yīng) 5~24小時(shí)，停止反應(yīng)，冷卻到室溫，過濾除去碳酸鉀，濾液旋干，用乙醇重結(jié)晶得白色固體粉 末乙基2-((2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酸酯；所述的7-羥基香豆素、溴乙酸 乙酯、碳酸鉀的摩爾比為1 :(1~5) :(1~4);
步驟2 :將乙基2-((2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酸酯、水合肼置于圓底燒 瓶中，加入乙醇，回流反應(yīng)2~10,停止反應(yīng)，冷卻到室溫，過濾，得2-((2-氧代-2H-苯并吡 喃-7-基）氧基）乙酰肼；所述的乙基2-((2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酸酯、 水合肼的摩爾比為1 :(1~20);
步驟3 :將2-((2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酰肼、取代靛紅置于圓底燒瓶 中，加入甲醇和冰乙酸，回流反應(yīng)〇.5~4小時(shí)，冷卻到室溫，有固體析出，過濾得香豆素-靛 紅型化合物（I);所述的2-((2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酰肼、取代靛紅的摩 爾比為1 :(1~5)。
[0007] 本發(fā)明所述的香豆素-靛紅型化合物對α-葡萄糖苷酶具有較好的抑制活性，為 抗糖尿病藥物的開發(fā)和應(yīng)用提供了新的選擇。
【附圖說明】
[0008] 圖1是香豆素-靛紅型化合物的制備路線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
[0010] 實(shí)施例一：乙基2-((2-氧代-2Η-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酸酯的制備 將 7_ 羥基香豆素（1.62g，10mmol)、y旲A酸
A酷（1.84g，llmmol)、碳酸鉀（4.15g， 30mmol)置于圓底燒瓶中，加入丙酮100mL，回流反應(yīng)6小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完畢，停止反 應(yīng)，冷卻到室溫，過濾除去碳酸鉀，濾液旋干，用乙醇重結(jié)晶得白色固體粉末，收率86. 4 %。 m.p. 107-110 °C. 〇
[0011] 實(shí)施例二：2-((2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酰肼的制備
將乙基2-((2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酸酯（2.48g，10mmol)、水合肼 (1.0g，20mmol)置于圓底燒瓶中，加入100mL乙醇，回流反應(yīng)，TLC顯示反應(yīng)完畢，停止 反應(yīng)，冷卻到室溫，過濾，得白色固體粉末，收率65. 3 %。m.p. 171-175 °C。
[0012] 實(shí)施例三：（Z) -2- ((2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）-Ν' - (2-氧代吲哚 燒_3_亞基）乙酰餅（1)的制備
將2-((2-氧代-2Η-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酰肼（234 mg，1 mmol)、靛紅（147mg，l mmol)置于圓底燒瓶中，加入10 mL甲醇和一滴冰乙酸，回流反應(yīng)2小時(shí)，停止反應(yīng)，冷卻到 室溫，過濾，得黃色固體粉末，收率87. 4 p. 237-243 °C;4NMR (d6-DMS0，400 MHz) δ：5.01 (s, 2Η), 6.32 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.05-7.10 (m, 3H), 7. 37 (d, 1H, J = 8. 4 Hz), 7. 58-7. 68 (m, 2H), 8. 00 (d, 1H, J = 9. 6 Hz), 10.23 (s, 1H), 11.32 (s, lH)〇
[0013] 實(shí)施例四：（Z) -Ν' - (5-甲基-2-氧代吲哚烷-3-亞基）-2- ((2-氧代-2H-苯并吡 喃-7-基）氧基）乙酰肼（2)的制備
制備方法同實(shí)施例三，只是靛紅替換為5-甲基靛紅，收率81. 3 %。m.p. 253-255 °C;NMR(d6-DMS0, 400MHz)δ： 2. 30 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 6. 32 (d, 1H,J= 9.6 Hz), 6.83 (d, 1H,J= 8.0Hz), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.19 (d, 1H,J= 8.0Hz), 7.41 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.00 (d, 1H,J= 9.6Hz), 10.21 (s, 1H), 11.18 (s, 1H). 實(shí)施例五：(Z) -Ν' - (5, 7-二甲基-2-氧代吲哚烷-3-亞基）-2- ((2-氧代-2H-苯并吡 喃-7-基）氧基）乙酰肼（3)的制備
制備方法同實(shí)施例三，只是靛紅替換為5, 7-二甲基靛紅，收率75. 5 %。m.p. 230-234 °C; NMR(d6-DMS0, 400MHz)δ： 2.21 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 6.32 (d, 1H,J= 9.6 Hz), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.01 (d, 1H,J= 9.6Hz), 10.22 (s, 1H), 11.24 (s, 1H)。
[0014] 實(shí)施例六：（Z)-Ν' -(5-氟-2-氧代吲哚烷-3-亞基）-2-((2-氧代-2H-苯并吡 喃-7-基）氧基）乙酰肼（4)的制備
制備方法同實(shí)施例三，只是靛紅替換為5-氟靛紅，收率79. 3 %。m.p. 241-244 °C;NMR(d6-DMS0, 400MHz)δ ： 5.02 (s, 2H), 6. 33 (d, 1H,J= 9. 6Hz), 6. 94-6. 97 (m, 1H), 7.06 (d, 1H,J= 8.8Hz), 7.11 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.01 (d, 1H,J= 9.6Hz), 10.25 (s, 1H), 11.31 (s, 1H)。
[0015] 實(shí)施例七：（Z)-Ν' -(5-氯-2-氧代吲哚烷-3-亞基）-2-((2-氧代-2H-苯并吡 喃-7-基）氧基）乙酰肼（5)的制備
制備方法同實(shí)施例三，只是靛紅替換為5-氯靛紅，收率89. 1 %。m.p. 215-220 °C;NMR(d6-DMS0, 400MHz)δ ： 5. 04 (s, 2H), 6. 30 (d, 1H,J= 9. 6Hz), 6. 35-6. 38 (m, 2H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H,J= 2.4, 8.8Hz), 7.68 (s, 1H), 8.01 (d，1H，J= 9.6Hz), 10.23 (s，1H)，11.42 (s，1H)。
[0016] 實(shí)施例八：（Z)-Ν'-(5-溴-2-氧代吲哚烷-3-亞基）-2-((2-氧代-2H-苯并吡 喃-7-基）氧基）乙酰肼（6)的制備
制備方法同實(shí)施例三，只是靛紅替換為5-溴靛紅，收率69.2 %。m.p. 205-210 °C; 4NMR(d6-DMS0, 400MHz)δ： 5.04 (s, 2H), 6.34 (d, 1H,J= 9.6Hz), 6.91 (d, 1H, 8.8Hz), 7.06 (d, 1H,J= 8. 8Hz), 7.12 (d, 1H,J= 2. 0Hz), 7.56 (dd, 1H,J= 2.0, 8.8Hz), 7.69-7.81 (m, 2H), 8.02 (d, 1H,J= 9.6Hz), 10.24 (s, 1H), 11.40 (s,lH)〇
[0017] 實(shí)施例九：（Z)-Ν'- (5-硝基-2-氧代吲哚烷-3-亞基）-2-((2-氧代-2H-苯并吡 喃-7-基）氧基）乙酰肼（7)的制備
制備方法同實(shí)施例三，只是靛紅替換為5-硝基靛紅，收率77.9 %。m.p. 228-232 °C;NMR(d6-DMS0, 400MHz)δ： 5.04 (s, 2H), 6.32 (d, 1H,J= 9. 6Hz), 7.08-7.17 (m, 3H), 7. 68-7. 70 (m, 1H), 8. 00 (d, 1H,J= 9. 6Hz), 8. 30 (dd, 2H,J= 2. 0, 8.8Hz), 10.21 (s, 1H), 11.91 (s,lH)〇
[0018] 實(shí)施例十：（Z)-Ν'-(1-甲基-2-氧代吲哚烷-3-亞基）-2-((2-氧代-2H-苯并吡 喃-7-基）氧基）乙酰肼（8)的制備
制備方法同實(shí)施例三，只是靛紅替換為1-甲基靛紅，收率68. 3 %。m.p. 193-198 °C;NMR(d6-DMS0, 400MHz)δ： 3.23 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6. 33 (d, 1H,J= 9.6 Hz), 7.01-7.18 (m, 3H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.62-7.73 (m, 2H), 8.02 (d, 1H,J= 9.6Hz), 10.24 (s, 1H), 11.40 (s,lH)〇
[0019] 實(shí)施例^^一：（Ζ)-Ν' -(1-芐基-2-氧代吲哚烷-3-亞基）-2-((2-氧代-2H-苯并 吡喃-7-基）氧基）乙酰肼（9)的制備 制備方法同實(shí)施例二，八疋wti：丄甘
丄，1人午〇^·*± 7。。m.ij.246-249 〇C;NMR(d6-DMS0, 400MHz)δ： 5.03 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6. 34 (d, 1H,J= 9.6 Hz), 7.08-7.19 (m, 3H), 7.29-7.44 (m, 7H), 7.68-7.71 (m, 2H), 8.03 (d, 1H,J= 9. 6Hz), 10. 25 (s, 1H)。
[0020] 實(shí)施例十二：（Ζ) -Ν'-(1- (2-氟芐基）-2-氧代吲哚烷-3-亞基）-2-((2-氧 代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酰肼（10)的制備 制備方法同實(shí)施例二，K定H疋5丄哲伏
弗V卞整；H疋5丄，Η乂竿8「.9%。111.口·252-255 °C; NMR(d6-DMS0, 400MHz)δ： 5.03 (s, 2H),5.04 (s, 2H),6.33 (d, 1H,J= 9.6Hz), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 3H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.68-7.70 (m, 2H), 8.02 (d, 1H,J= 9.6Hz), 10.25 (s, 1H)。
[0021] 實(shí)施例十三：（Ζ) -Ν'-(1- (3-氟芐基）-2-氧代吲哚烷-3-亞基）-2-((2-氧 代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酰肼（11)的制備
制備方法同實(shí)施例三，只是靛紅替換為1-(3-氟芐基）靛紅，收率71.4 %。m.p. 248-250 °C; NMR(d6-DMS0, 400MHz) δ： 5.03 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.33 (d, 1H, J= 9.6 Hz), 7.05-7.19 (m, 5H), 7.22 (d, 1H,J= 8.8