一種抗艾滋病毒藥物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及抗艾滋病毒藥物，具體為雷特格韋與普樂沙福-N-烷酸縮合生成的縮 合物；本發(fā)明還涉及該抗艾滋病毒藥物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 艾滋病是一種危害性極大的傳染病，由感染艾滋病病毒（HIV病毒）引起。HIV是 一種能攻擊人體免疫系統(tǒng)的病毒。它把人體免疫系統(tǒng)中最重要的T淋巴細(xì)胞作為主要攻擊 目標(biāo)，大量破壞該細(xì)胞，使人體喪失免疫功能，因此，人體易于感染各種疾病，并可發(fā)生惡性 腫瘤，病死率較高。
[0003] 普樂沙福（結(jié)構(gòu)式如下）為CXCR4趨化因子受體抑制劑，最初研發(fā)用作抗艾滋病毒 藥物，但是后來在早期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)致白細(xì)胞增多癥，現(xiàn)已開發(fā)用作干細(xì)胞激動(dòng)劑，Erik DeClercq,BiochemicalPharmacology, 77(2009) :1655-1664 揭露了普樂沙福的作用機(jī) 理，其通過阻斷CXCR4受體，阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。
[0004] 雷特格韋是艾滋病抗病毒藥物中第一個(gè)整合酶抑制劑，于2007年獲得美國FDA 批準(zhǔn)上市，2008年在歐洲獲批上市，用于治療2歲及以上HIV感染者的抗病毒治療。該藥作 用于HIV整合酶，阻止HIV復(fù)制而降低血液中HIV病毒載量。
[0005] 我們在分析上述作用機(jī)制和相互關(guān)系的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)并合成了一系列化合物（以 下簡稱為雷特格韋衍生物酯)，在細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)中考察了這些化合物的抗病毒活性并與雷 特格韋進(jìn)行比較，結(jié)果令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，雷特格韋衍生物酯顯示了比雷特格韋明顯較高的 活性（EC5。）和選擇性指數(shù)（SI=EC5(]/CC5。)，有望成為更強(qiáng)效低毒的抗艾滋病藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種高活性和選擇性指數(shù)的抗艾滋病毒藥物及其制備方法。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明一種如下通式的雷特格韋衍生物酯及其藥學(xué)上可接受 的鹽：
其中，R為烷基、芳基、芳烷基、氨基、酰基、烷氧基。
[0008] "烷基"指具有一個(gè)到指定數(shù)目碳原子的直連或支鏈飽和烴基。例如甲基、乙基、異 丙基、正丙基、正丁基、正戊基、正庚基、十二烷基、十八烷基等。
[0009] "芳基"指從芳香烴去除一個(gè)或多個(gè)氫原子所衍生的有機(jī)基團(tuán)。優(yōu)選的芳基在芳烴 中有6-12個(gè)碳原子作為環(huán)碳原子。
[0010] "芳烷基"指衍生自芳基烷的有機(jī)基團(tuán)，其中烷基氫原子被上述定義的芳基取代。 [0011]以雷特格韋衍生物酯作為有效藥物成分，優(yōu)選一種或多種賦形劑或載體的雷特格 韋衍生物酯混合物，用于治療病毒性和相關(guān)疾病的藥物組合物。
[0012] 上述雷特格韋衍生物酯的制備方法如下。
[0013] (1)4, 8-二（叔丁氧羰基）_1，4, 8, 11-四氮雜環(huán)十四烷("二Boc"化合物）和 1，4, 8-- 二（叔T氬鍶某）-1.4. 8. 11 -W氣恭環(huán)+W烷（"二Roc"化合物）
向1a重的1，4,8,ii-四風(fēng)澩邱卞四阮的一m干阮裕y儀ψ，爆7入汾/々、卻卜訓(xùn)八ι-?ο當(dāng) 量的二叔丁基二碳酸酯，溶液在室溫下攪拌2-72小時(shí)。蒸干溶劑，通過硅膠柱層析分離得 至IJ"二Boc"化合物和"三Boc"化合物。
[0014] (2) 5_[4, 8-二（叔丁氧羰基）_1，4, 8, 11-四氮雜環(huán)十四烷基]-R-羧酸乙酯
取1當(dāng)量的"二Boc"化合物，1-10當(dāng)量的碳酸鉀，加入5-20倍量的乙腈，0.5當(dāng)量的 5_溴-R-羧酸乙酯，將反應(yīng)混合物攪拌回流2-72小時(shí)，放冷，過濾，蒸干溶劑，殘?jiān)苡谝宜?乙酯中，用飽和氯化鈉洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮蒸干，通過硅膠柱層析分離得到目標(biāo) 化合物。
[0015] (3)5-[4, 8-二（叔丁氧撰基）-11-(4-{[4, 8, 11-二（叔丁氧撰基）_1，4, 8, 11-四 氮雜環(huán)十四烷基]-甲基}苯基）_1，4, 8, 11-四氮雜環(huán)十四烷基]-R-羧酸
取1當(dāng)量的"三Boc"化合物和1當(dāng)量的5-[4, 8-二（叔丁氧羰基）-1，4, 8, 11-四氮 雜環(huán)十四烷基]-R-羧酸乙酯，加入5-20倍量的乙腈,2-10當(dāng)量的碳酸鉀，1當(dāng)量的α， α' -二氯二甲苯，0. 01-0. 5當(dāng)量的碘化鈉，將反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流8-72小時(shí)，放 冷，抽濾，濾液減壓蒸干，殘?jiān)苡谝宜嵋阴ブ?，?%枸櫞酸水溶液洗滌，再用水洗滌，無水 硫酸鈉干燥，減壓蒸干，殘?jiān)苡谒臍溥秽?，?NNaOH，0. 01-0. 5當(dāng)量的TritonB，攪拌 2-24小時(shí)，通過硅膠柱層析，得到目標(biāo)化合物。
[0016] (4)N-(2' _(4' _(4' -氟芐基氨基甲?；?1' -甲基-6' -氧代-Γ，6' -二氫 嘧啶-2' -基）_5' -甲基-Γ，3'，4' -惡二唑-2' -甲酰胺-5' -氧-{5-[4,8_ 二（叔丁 氧撰基）_11_(4-{[4, 8, 11-二（叔丁氧撰基）-1，4, 8, 11-四氮雜環(huán)十四烷基]甲基}苯 基）-1，4,8, 11-四氮雜環(huán)十四烷基B-R-羧酸酯
取1當(dāng)量的5-L4,8-二（叔」氧羰基）-ll-(4-U4,8, 11-三（叔」氧羰 基）-1，4, 8, 11-四氮雜環(huán)十四烷基]-甲基}苯基）-1，4, 8, 11-四氮雜環(huán)十四烷基]-R-羧 酸，加5-20倍量的二氯甲烷，加入0. 01-0. 5當(dāng)量的DMAP，2-10當(dāng)量的三乙胺，加入1當(dāng)量的 N- (2- (4- (4-氟芐基氨基甲?；?5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基）-5-甲 基-1，3, 4-惡二唑-2-甲酰胺溶于DMF/CH2C12的溶液，加入1-10當(dāng)量的PyBOP，在氮?dú)獗?護(hù)下在室溫下攪拌過夜，減壓蒸出溶劑，殘?jiān)苡谝宜嵋阴ブ校?%枸櫞酸水溶液洗滌，再 用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，經(jīng)硅膠柱層析得到目標(biāo)化合物。
[0017] (5)N-(2'-(4'-(4'_氟芐基氨基甲?；?Γ-甲基-6'-氧代-Γ，6'_二氫嘧 啶-2' -基）_5' -甲基-Γ，3'，4' -惡二唑-2' -甲酰胺-5' -氧-{5-[1，4,8, 11-四氮雜 環(huán)十四烷基]甲基}苯基）_1，4, 8, 11-四氮雜環(huán)十四烷基]}-R-羧酸酯
取1當(dāng)量的N-(2' _(4' _(4' -氟芐基氨基甲?；?1' -甲基-6' -氧代-Γ，6' -二 氫嘧啶-2' -基）-5' -甲基-Γ，3'，4' -惡二唑-2' -甲酰胺-5' -氧-{5-[4,8_二（叔 丁氧撰基）_11_ (4- {[4, 8, 11-二（叔丁氧撰基）-1，4, 8, 11-四氮雜環(huán)十四烷基]甲基}苯 基）-1，4, 8, 11-四氮雜環(huán)十四烷基]} -R-羧酸酯，加入5-20當(dāng)量1MHCl-Et20溶液，室溫?cái)?拌過夜，減壓蒸干，得到目標(biāo)產(chǎn)物。
[0018] 經(jīng)核磁共振波譜和高分辨質(zhì)譜分析，確證合成出的產(chǎn)物為上述目標(biāo)結(jié)構(gòu)的化合 物。
[0019] 典型地，R為正丁基，其化學(xué)名稱是：1(2'-(4'-(4'-氟芐基氨基甲酰基）-1'-甲 基-6' -氧代-Γ，6' -二氫嘧啶-2' -基）-5' -甲基-Γ，3'，4' -惡二唑-2' -甲酰 胺-5'-氧-{5-[1，4, 8, 11-四氮雜環(huán)十四烷基]甲基}苯基）-1，4, 8, 11-四氮雜環(huán)十四烷 基]}-戊酸酯，該化合物結(jié)構(gòu)式為：
本發(fā)明的雷特格韋衍生物酯，與雷特格韋相比具有以下顯著優(yōu)勢： (1)細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)表明，顯著提高了半數(shù)有效濃度（EC5。)，并降低了半數(shù)致死濃度 (CC5。），從而顯著增加了選擇性指數(shù)（SI=EC5Q/CC5。）； (2) 結(jié)構(gòu)式中的大環(huán)多胺可與HC1成鹽，大大增加了水溶性，而不必將雷特格韋制成雷 特格韋鉀鹽以增加其水溶性。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 以下通過【具體實(shí)施方式】對本發(fā)明一種抗艾滋病毒藥物及其制備方法作進(jìn)一步詳 細(xì)說明。
[0021] 本發(fā)明一種抗艾滋病毒藥物及其制備方法，該抗艾滋病毒藥物的化學(xué)名稱 是N-(2' _(4' _(4' -氟芐基氨基甲?；?1' -甲基-6' -氧代-Γ，6' -二氫嘧 啶-2' -基）_5' -甲基-Γ，3'，4' -惡二唑-2'-甲酰胺-5' -氧-{5-[1，4, 8, 11-四氮雜 環(huán)十四烷基]甲基}苯基）_1，4, 8, 11-四氮雜環(huán)十四烷基]}-R-羧酸酯，其通式化合物結(jié) 構(gòu)式為：
實(shí)施例 1 (1s，2S，3R，4R)-Γ-羧酸-3 ' - [ (1S) -Γ' -乙酰胺基-2 ' ' -乙基]丁基-4 ' -胍 基環(huán)戊-2' -氧-{5-[1，4, 8, 11-四氮雜環(huán)十四烷基]甲基}苯基）-1，4, 8, 11-四氮雜環(huán) 十四烷基]}_戊酸酯
(1 )4, 8-二（叔丁氧羰基）-1，4, 8, 11-四氮雜環(huán)十四烷("二Boc"化合物)和1，4, 8-三 (叔丁氧羰基）-1，4, 8, 11-四氮雜環(huán)十四烷("三Boc"化合物）
向10.Og(50.Ommol)的1，4,8, 11-四氮雜環(huán)十四烷的二氯甲烷1250mL溶液中，冰水 浴冷卻下加入20.0g(90.Ommol，1.8當(dāng)量）二叔丁基二碳酸酯，溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。 蒸干溶劑，通過硅膠柱層析分離（MeOH/CH2Cl2 5:95)得到"二Boc"化合物和"三Boc"化合 物。
[0022] (2) 5_[4, 8-二（叔丁氧羰基）_1，4, 8, 11-四氮雜環(huán)十四烷基]戊酸乙酯
取"二Boc"化合物7. 7g(19. 3mmol)，碳酸鉀8. 0g，加入乙腈400mL，攪拌使混勻，加入 〇. 5當(dāng)量的5-溴戊酸乙酯（2. 0g, 9. 6mmol),將反應(yīng)混合物攪拌回流過夜，放冷，過濾，蒸干 溶劑，殘?jiān)苡谝宜嵋阴ブ?，用飽和氯化鈉洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮蒸干，通過硅膠柱 層析分離（MeOH/CH2Cl2 5:95 )得到目標(biāo)化合物。
[0023] (3)5-[4, 8_二（叔丁氧撰基）-11-(4_{[4, 8, 11-二（叔丁氧撰基）_1，4, 8, 11-四 氮雜環(huán)十四烷基]-甲基}苯基）_1，4, 8, 11-四氮雜環(huán)十四烷基]戊酸
取"三此(："化合物4.(^(8.0臟〇1，1當(dāng)量)和5-[4,8-二（叔丁氧羰基）-1，4,8，11-四氮 雜環(huán)十四烷基]戊酸乙酯4. 3g(8.Ommol，1當(dāng)量)，加入乙腈lOOmL，碳酸鉀3. 3g(24.lmmol， 3當(dāng)量)，α，α' -二氯二甲苯2.lg(8.Ommol)，碘化鈉500mg，將反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下 回流過夜，放冷，抽濾，濾液減壓蒸干，殘?jiān)苡谝宜嵋阴ブ?，?%枸櫞酸水溶液洗滌，再用 水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，殘?jiān)苡谒臍溥秽?0mL中，加5NNaOH20mL，TritonB 160mg，攪拌4小時(shí)，通過硅膠柱層析（MeOH/CH2Cl2梯度洗脫，5:95 - 20:80)，得到目標(biāo)化合 物。
[0024] (4)N_(2' _(4' _(4' -氟芐基氨基甲?；1' -甲基-6' -氧代-Γ，6' -二氫 嘧啶-2' -基）_5' -甲基-Γ，3'，4' -惡二唑-2' -甲酰胺-5' -氧-{5-[4,8_ 二（叔丁 氧撰基）_11_(4-{[4, 8, 11-二（叔丁氧撰基）-1，4, 8, 11-四氮雜環(huán)十四烷基]甲基}苯 基）-1，4, 8, 11-四氮雜環(huán)十四烷基]}-戊酸酯
取5-[4, 8-二（叔丁氧撰基）-11- (4-{[4, 8, 11-二（叔丁氧撰基）-1，4, 8, 11-四氮雜 環(huán)十四烷基]-甲基}苯基）-1，4, 8, 11-四氮雜環(huán)十四烷基]戊酸3. 27g(3. Ommol，1當(dāng)量)， 加二氯甲烷20mL使溶解，加入DMAP 0.