二對甲苯磺酸緣生替尼的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化合物的制備技術領域，尤其涉及一種二對甲苯磺酸緣生替尼的制備 方法。
【背景技術】
[0002] I型受體酪氨酸激酶家族由四種緊密相關的受體構成：ErbBl(EFGR或HER1)、 ErbB2 (HER2)、ErbB3 (HER3)和ErbB4 (HER4)，這些受體是跨膜糖蛋白，其包含用于與配 體結合的胞外結構域（HER3除外）、胞內催化活性酪氨酸激酶結構域。這些受體通過信 號轉導級聯將胞外信號經胞漿傳遞至核，胞外信號通過配體結合傳遞至二聚體受體（除 了EerbB2,尚未鑒定出其高親合可溶性配體）。配體結合后，I型受體酪氨酸激酶發(fā)生 同二聚體化或與該受體亞家族的另一成員發(fā)生異二聚體化（LemmonMA，Experimental CellResearch(2009)，315,638~648)。二聚體化通過胞內結構域的自磷酸化引起ErbB受 體的激活。該自磷酸化募集接頭蛋白（adaptorprotein)并引起在整個細胞中傳遞信號的 磷酸化級聯。I型受體酪氨酸激酶家族（ErbB家族）通過ras/raf/MEK/MAPK途徑和PI3K/ Akt途徑轉導信號，這些信號途徑通過抑制凋亡而引起細胞增殖和細胞存活。
[0003] (N-(3-氯代-4-(3-氟代芐氧基）苯基）-6-(3-(4-甲基-4-氧基-1-氮-4-磷 雜環(huán)己烷-1-基）丙-1-炔基）喹唑啉-4-胺，雙4-甲基苯磺酸鹽），其分子式為 C29H27N402FC1P· 2(C7Hs03S)，又名二對甲苯磺酸緣生替尼，其結構式如式I所示：
[0004]
[0005] 二X、」ψ本傾EK琢土哲化定近千木肌漢mtfj 1坐叉1傘?ΚΗ微瞬仰明介UtfJ包含磷取 代的新喹唑啉衍生物。二對甲苯磺酸緣生替尼可用于治療哺乳動物中與蛋白激酶活性異常 相關的疾病，如癌癥或炎癥。因此，開發(fā)一種新的二對甲苯磺酸緣生替尼的制備方法迫切需 要。

【發(fā)明內容】

[0006] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種二對甲苯磺酸緣生替尼的制備方法，本發(fā) 明提供的制備方法產率較高，且制得的產物中二對甲苯磺酸緣生替尼的純度高。
[0007] 本發(fā)明提供了一種二對甲苯磺酸緣生替尼的制備方法，包括以下步驟：
[0008] 將4-氯-6-碘喹唑啉和3-氯-4- (3-氟芐氧基）苯胺進行縮合反應，得到N- (3-氯 代-4- ((3-氟苯基）-甲氧基）苯基）-6-碘-4-喹唑啉胺；
[0009] 將N-(3-氯代-4-((3-氟苯基）-甲氧基）苯基）-6-碘-4-喹唑啉胺和4-甲 基-1-(丙-2-炔基）-1，4-氮雜膦，4氧化物進行偶聯反應，得到N-(3-氯代-4-(3-氟代 芐氧基）苯基）-6-(3-(4-甲基-4-氧基-1-氮-4-磷雜環(huán)己烷-1-基）丙-1-炔基）喹 唑啉-4-胺；
[0010] 將N-(3-氯代-4-(3-氟代芐氧基）苯基）-6-(3-(4-甲基-4-氧基-1-氮-4-磷 雜環(huán)己烷-1-基）丙-1-炔基）喹唑啉-4-胺和對甲基苯磺酸進行反應，得到二對甲苯磺 酸緣生替尼。
[0011] 優(yōu)選地，所述4-氯-6-碘喹唑啉和3-氯-4- (3-氟芐氧基）苯胺的物質的量比為 1:1 ~1. 5〇
[0012] 優(yōu)選地，所述縮合反應的溫度為65 °C~75°C;
[0013] 所述縮合反應的時間為2小時~3. 2小時。
[0014] 優(yōu)選地，所述N-(3-氯代-4-((3-氟苯基）-甲氧基）苯基）-6-碘-4-喹唑啉胺 和4-甲基-1-(丙-2-炔基）-1,4-氮雜膦，4氧化物的物質的量比為1:1~1.2。
[0015] 優(yōu)選地，所述偶聯反應的溫度為15°C~30°C;
[0016] 所述偶聯反應的時間為9小時~11小時。
[0017] 優(yōu)選地，所述N-(3-氯代-4-(3-氟代芐氧基）苯基）-6-(3-(4-甲基-4-氧 基-1-氮-4-磷雜環(huán)己烷-1-基）丙-1-炔基）喹唑啉-4-胺和對甲基苯磺酸的物質的量 比為1:1. 8~2. 5。
[0018] 優(yōu)選地，所述縮合反應在縛酸劑的存在下進行反應。
[0019] 優(yōu)選地，所述縮合反應結束后還包括：
[0020] 將縮合反應的產物依次經水和乙醇洗滌，得到N- (3-氯代-4- ((3-氟苯基）-甲氧 基）苯基）-6-碘-4-喹唑啉胺。
[0021] 優(yōu)選地，所述偶聯反應結束后還包括：
[0022] 將偶聯反應的產物和氨水混合，過濾，得到N-(3-氯代-4-(3-氟代芐氧基）苯 基）-6-(3-(4-甲基-4-氧基-1-氮-4-磷雜環(huán)己烷-1-基）丙-1-炔基）喹唑啉-4-胺。
[0023] 優(yōu)選地，所述將偶聯反應的產物和氨水混合，過濾后還包括：
[0024] 將過濾后得到的過濾固體用水和甲醇洗滌，得到N-(3-氯代-4-(3-氟代芐氧基） 苯基）-6-(3-(4-甲基-4-氧基-1-氮-4-磷雜環(huán)己烷-1-基）丙-1-炔基）喹唑啉-4-胺。
[0025] 本發(fā)明提供了一種二對甲苯磺酸緣生替尼的制備方法，包括以下步驟：將 4-氯-6-碘喹唑啉和3-氯-4-(3-氟芐氧基）苯胺進行縮合反應，得到N-(3-氯 代-4-((3-氟苯基）-甲氧基）苯基）-6-碘-4-喹唑啉胺；將N-(3-氯代-4-((3-氟苯 基）_甲氧基）苯基）-6_碘-4-喹唑啉胺和4-甲基-1-(丙-2-炔基）-1，4-氮雜膦，4 氧化物進行偶聯反應，得到N-(3-氯代-4-(3-氟代芐氧基）苯基）-6-(3-(4-甲基-4-氧 基-1-氮-4-磷雜環(huán)己烷-1-基）丙-1-炔基）喹唑啉-4-胺；將N-(3-氯代-4-(3-氟 代芐氧基）苯基）-6-(3-(4-甲基-4-氧基-1-氮-4-磷雜環(huán)己烷-1-基）丙-1-炔基） 喹唑啉-4-胺和對甲基苯磺酸進行反應，得到二對甲苯磺酸緣生替尼。與現有技術相比，本 發(fā)明提供的制備方法制得的產物產率較高，且制得的產物中二對甲苯磺酸緣生替尼的純度 高。實驗結果表明：本發(fā)明提供的制備方法制得的產物收率在50%以上，純度99. 5%以上。
【具體實施方式】
[0026] 本發(fā)明提供了一種二對甲苯磺酸緣生替尼的制備方法，包括以下步驟：
[0027] 將4-氯-6-碘喹唑啉和3-氯-4- (3-氟芐氧基）苯胺進行縮合反應，得到N- (3-氯 代-4- ((3-氟苯基）-甲氧基）苯基）-6-碘-4-喹唑啉胺；
[0028] 將N-(3-氯代-4-((3-氟苯基）-甲氧基）苯基）-6-碘-4-喹唑啉胺和4-甲 基-1-(丙-2-炔基）-1，4-氮雜膦，4氧化物進行偶聯反應，得到N-(3-氯代-4-(3-氟代 芐氧基）苯基）-6-(3-(4-甲基-4-氧基-1-氮-4-磷雜環(huán)己烷-1-基）丙-1-炔基）喹 唑啉-4-胺；
[0029] 將N- (3-氯代-4- (3-氟代芐氧基）苯基）-6- (3- (4-甲基-4-氧基-1-氮-4-磷 雜環(huán)己烷-1-基）丙-1-炔基）喹唑啉-4-胺和對甲基苯磺酸進行反應，得到二對甲苯磺 酸緣生替尼。
[0030] 本發(fā)明將4-氯-6-碘喹唑啉和3-氯-4-(3-氟芐氧基）苯胺進行縮合反應，得到 N- (3-氯代-4- ((3-氟苯基）-甲氧基）苯基）-6-碘-4-喹唑啉胺。
[0031] 在本發(fā)明中，所述4-氯-6-碘喹唑啉的結構式如式II所示：
[0032]
[0033] 在本發(fā)明中，所述3_氯-4-(3-氟節(jié)氧基）苯胺的結構式如式III所不：[0034]
[0035] 本發(fā)明對所述4-錄i 11興卩寶13^樸々μ 錄i-4U-弗v卞羊苯胺的來源沒有特 殊的限制，采用本領域技術人員熟知的4-氯-6-碘喹唑啉和3-氯-4-(3-氟芐氧基）苯 胺即可，如可以采用其市售商品。在本發(fā)明的具體實施例中，所述4-氯-6-碘喹唑啉和 3- 氯-4- (3-氟芐氧基）苯胺均購買于連云港貴科藥業(yè)有限公司。
[0036] 在本發(fā)明中，所述4-氯-6-碘喹唑啉和3-氯-4- (3-氟芐氧基）苯胺的物質的量 比優(yōu)選為1:1~1. 5,更優(yōu)選為1:1~1. 2,最優(yōu)選為1:1. 05。
[0037] 本發(fā)明優(yōu)選在攪拌的條件下進行縮合反應。本發(fā)明優(yōu)選在帶有攪拌裝置的四口瓶 中進行縮合反應。在本發(fā)明中，所述縮合反應的溫度優(yōu)選為65°C~75°C，更優(yōu)選為68°C~ 73°C，最優(yōu)選為70°C;所述縮合反應的時間優(yōu)選為2小時~3. 2小時，更優(yōu)選為2. 5小時~ 3. 1小時，最優(yōu)選為3小時。
[0038] 在本發(fā)明中，所述縮合反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑優(yōu)選為異丙醇；所述 4- 氯-6-碘喹唑啉的質量和有機溶劑的體積比優(yōu)選為1:6~8,更優(yōu)選為1