一種2-氨基阿糖腺苷的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)與醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，更具體涉及一種2-氨基阿糖腺苷的制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 2-氨基阿糖腺苷是抗白血病藥物阿糖腺苷（vidarabine)和氟達(dá)拉濱 (fludarabine)的類似物，其結(jié)構(gòu)上的差別僅僅在嘌呤環(huán)的2位。它們的結(jié)構(gòu)如下式：
[0003]
[0004] 2-氨基阿糖腺苷對于含脫氧核酸的單純皰疹病毒（HSV) 2型及牛痘病毒具有很高 的抗病毒活性。同時，2-氨基阿糖腺苷還可以作為合成中間體，用于合成抗病毒藥物氟達(dá)拉 濱、奈拉濱等。2-氨基阿糖腺苷對于醫(yī)藥研究、生物研究和藥物合成研究具有重要的意義， 國內(nèi)外需求越來越大。
[0005] 國內(nèi)外見于文獻(xiàn)的合成方法主要有以下幾種：
[0006]l、Montgomery等報道，以乙?；Ｗo(hù)的2, 6-二氨基嘌呤和1-氯-2, 3, 5-三-0-芐 基阿拉伯糖為原料，在催化劑催化下縮合，繼而在Pd/H2體系中脫除芐基，經(jīng)過異構(gòu)體分離， 得到目標(biāo)產(chǎn)物。這個方法不僅增加了異構(gòu)體分離步驟，而且所用到的1-氯-2, 3, 5-三-0-芐 基阿拉伯糖的合成比較困難，需從阿拉伯糖開始，經(jīng)過6步反應(yīng)得到，且性質(zhì)不穩(wěn)定，難以 儲存。
[0007]J.A.Montgomery,USPatent, 4210745, 1980.
[0008]R.BarkerandH.G.FletcherJr.J.Org.Chem. 1961, 26, 4605-4609.
[0009] 2、Krenitsky報道了酶催化的、以2, 6-二氨基卩票呤和阿糖尿苷為原料的方法，時 間需要3天。
[0010]T.A.Krenitsky,G.ff.Koszalka,J.V.Tuttle,J.L.Rideoutand G.B.Elion，CarbohydrateRes. 1981，97, 139-146.
[0011] 3、Robins等以3'，5' -硅醚保護(hù)-2' -羰基核苷為原料，在硼氫化鈉還原下，得到 目標(biāo)廣物。缺點(diǎn)是保護(hù)試劑1，3-二氯-1，1，3, 3-四異丙基二娃焼價格昂貴。
[0012] F.Hansske,D.MadejandM.J.Robins,Tetrahedron1984, 40, 125-135.
[0013]4、Muraoka等以2-氨基腺苷為原料，經(jīng)過9步和1. 8%的總收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。
[0014]M.Muraoka,Chem.Pharm.Bull. 1981, 29, 3449-3454.
[0015]M.Muraoka,J.IwaharaandM.Kaneko,Chem.Pharm.Bull. 1986, 34, 2609-2613.
[0016]由以上可知，文獻(xiàn)報道的2-氨基阿糖腺苷的合成方法存在的問題為：（1)縮合法 會生成不需要的ct異構(gòu)體，分離困難，收率降低；（2)路線長，反應(yīng)時間長，原料價格高，用 到金屬Pd，污染環(huán)境，產(chǎn)品中易殘留。因此如何提供一種采用廉價原料和易操作的路線合成 2-氨基阿糖腺苷，是本領(lǐng)域技術(shù)人員亟待解決的技術(shù)難點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明所解決的技術(shù)問題之一是提供一種原料易得、路線短、總收率高、不需異構(gòu) 體分離的2-氨基阿糖腺苷的制備工藝。
[0018]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采取了以下技術(shù)方案：
[0019] 本發(fā)明提供了一種2-氨基阿糖腺苷的制備方法，經(jīng)過以下步驟制得：
[0020] 步驟1 :阿糖腺苷在吡啶中和苯甲酰氯加熱反應(yīng)，實現(xiàn)對糖環(huán)上羥基的苯甲酰基 保護(hù)，得到中間體3;
[0021] 該步驟優(yōu)選地，以吡啶為溶劑，加熱到80°C反應(yīng)，滴加苯甲酰氯，反應(yīng)6小時，反應(yīng) 完畢后，真空蒸發(fā)除去溶劑，用乙醇共沸除去殘留的溶劑，在乙醇中重結(jié)晶，以94%的收率 得到中間產(chǎn)物3 ;
[0022] 作為本發(fā)明的另外一種后處理方法是：反應(yīng)完畢后，減壓除去大部分溶劑，加入 CH2CU容解，用稀鹽酸中和部分殘留的吡啶，至中性，分層，有機(jī)相用無水MgSO4干燥，減壓 除去溶劑，殘留物用乙醇重結(jié)晶，得到中間體3。該處理方法的優(yōu)點(diǎn)是中間體3中沒有吡啶 殘留，顏色白，純度高，更適合于大量規(guī)模的反應(yīng)。
[0023] 步驟2:中間體3和三氟乙酸酐和四丁基硝酸銨發(fā)生硝化反應(yīng)，生成中間體4;該 步驟優(yōu)選地，在〇°C的冷卻條件下，將中間體3加入到二氯甲烷中，加入四丁基硝酸銨，緩慢 滴加三氟乙酸酐。中間體3:四丁基硝酸銨：三氟乙酸酐按摩爾比為1:1. 5:1. 5加入。滴加 完畢，升至室溫，并在室溫條件下繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時，反應(yīng)結(jié)束，真空濃縮除去溶劑，加入 氯仿溶解，氯仿溶液用水洗滌，分離有機(jī)相，真空濃縮，以80%的收率得到中間體4。
[0024]步驟3:中間體4在被NH3飽和的MeOH溶液中，加熱到80°C，反應(yīng)24小時，硝基轉(zhuǎn) 化為氨基，同時脫除苯甲?；婵粘ト軇?，用水重結(jié)晶，即可以以81 %的收率得到目標(biāo) 產(chǎn)物1。
[0025]其合成路線為下式：
[0027] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其優(yōu)點(diǎn)在于：
[0028] (1)因為原料阿糖腺苷的構(gòu)型是純β構(gòu)型，而在后續(xù)反應(yīng)中無構(gòu)型轉(zhuǎn)化步驟，所 以目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基阿糖腺苷全部是β構(gòu)型，避免了傳統(tǒng)方法當(dāng)中異構(gòu)體分離的繁瑣步 驟；
[0029] (2)原料阿糖腺苷價格低廉，其他原料均為常見的化工原料，來源廣泛，使該方法 生產(chǎn)出的2-氨基阿糖腺苷成本降低；
[0030](3)本發(fā)明方法僅3步反應(yīng)，操作簡便，總收率61 %，全程不需要柱層析分離，易于 工業(yè)化和擴(kuò)大生產(chǎn)。
【附圖說明】 [0031] 書
[0032] 圖1中間體3的核磁共振氫譜；
[0033] 圖2中間體3的核磁共振碳譜；
[0034] 圖3中間體4的核磁共振氫譜；
[0035] 圖4中間體4的核磁共振碳譜；
[0036] 圖5 2-氨基阿糖腺苷的核磁共振氫譜；
[0037] 圖6 2-氨基阿糖腺苷的核磁共振碳譜。
【具體實施方式】
[0038] 下面通過實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該正確理解的是：本發(fā)明的實施例中的 方法僅僅是用于說明本發(fā)明而給出，而不是對本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā)明的方法前提下 對本發(fā)明的簡單改進(jìn)均屬本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
[0039] 實施例1:
[0040] 在磁力攪拌下，苯甲酰氯（1. 2mL,lOmmol)加入到阿糖腺苷（2, 0· 534g, 2mmol)的 吡啶（5mL)溶液中，加熱到80°C反應(yīng)6小時，減壓除去溶劑，在乙醇中重結(jié)晶，得到中間體 3〇
[0041]白色固體，收率 94 % · 4NMR(400MHz,DMSO-cQδ8. 84 (s, 1H)，8. 68 (s, 1H)，8. 06 (d，J =7. 6Hz, 2H),7. 94 (d,J= 7. 6Hz, 2H),7. 74-7. 35 (m, 21H),6. 97 (t,J= 6. 4Hz, 1H),6. 36 (t,J =5. 6Hz, 1H),6. 23 (t,J= 6. 0, 1H),4. 84-4. 78 (m, 3H).13CNMR(100MHz,CDC13)δ172. 4, 16 6. 0, 165. 5, 164. 7, 153. 0, 152. 5, 151. 6, 146. 8, 134. 5, 134. 4, 134. 0, 133. 9, 133. 8, 129.7,129.6,129.4, 129. 3, 129. 1, 95. 4, 83. 0, 77. 8, 76. 2, 64. 2.HRMScalcdfor C45H34N509[M+H]+788. 2351,found788. 2350.
[0042] 實施例2:
[0043] 三氟乙酸酐（0. 21mL, 1. 5mmol)加入到四丁基硝酸銨（0. 457g, 1. 5mmol)的 CH2C12 (5mL)溶液中，冷卻到0°C，攪拌20min，加入中間體3 (0. 788g,lmmol)，在0°C反應(yīng)3h， 反應(yīng)液倒入H20(10mL)，飽和NaHC03 (10mL)和