一種以豆甾醇為原料合成膽固醇的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及膽固醇合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種以豆留醇為原料合成膽固醇的方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 以豆留醇為原料合成膽固醇又稱膽留醇，一種環(huán)戊烷多氫菲的衍生物。早在18世 紀(jì)人們已從膽石中發(fā)現(xiàn)了以豆留醇為原料合成膽固醇，1816年化學(xué)家將這種具脂類性質(zhì)的 物質(zhì)命名為以豆留醇為原料合成膽固醇。以豆留醇為原料合成膽固醇廣泛存在于動物體 內(nèi)，尤以腦及神經(jīng)組織中最為豐富，在腎、脾、皮膚、肝和膽汁中含量也高。以豆留醇為原料 合成膽固醇是動物組織細(xì)胞所不可缺少的重要物質(zhì)，它不僅參與形成細(xì)胞膜，而且是合成 膽汁酸，維生素D以及留體激素的原料。
[0003]目前，膽固醇主要是從豬、牛、羊等動物的腦和脊椎中提取，由于瘋牛病和豬鏈球 菌感染疾病的出現(xiàn)，人們對來自于動物膽固醇的使用安全性產(chǎn)生了懷疑，需要一種更安全 的合成膽固醇合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種以豆留醇為原料合成膽固醇的方法，反應(yīng)歷程為：
[0005]
[0006] 具體包括如下步驟：
[0007] (1)豆留醇02與苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ确磻?yīng)生成磺酸酯，所述磺酸酯在甲醇中 加醋酸鉀或醋酸鈉回流反應(yīng)，反應(yīng)完全后提純得化合物03 ;
[0008] (2)所述化合物03與臭氧發(fā)生氧化反應(yīng)，所得反應(yīng)液再與還原劑反應(yīng)，反應(yīng)完全 后提純得化合物04 ;
[0009] (3)三苯基膦與1-鹵代-3-甲基丁烷反應(yīng)得3-甲基丁基三苯基鹵化膦；所述 3-甲基丁基三苯基鹵化膦與強(qiáng)堿反應(yīng)生成wittig試劑，所述wittig試劑與化合物04發(fā)生wittig反應(yīng)，反應(yīng)完全后經(jīng)提純后得化合物05 ;
[0010] (4)所述化合物05在催化劑作用下發(fā)生氫化反應(yīng)，反應(yīng)完全后經(jīng)提純得化合物 06；
[0011] (5)所述化合物06發(fā)生水解反應(yīng)，反應(yīng)完全后提純得膽固醇01。
[0012] 優(yōu)選的，步驟（1)的具體操作為：步驟（1)的具體操作為：以摩爾比計，豆甾醇02 : 苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ龋捍姿徕浕虼姿徕c=1 : (1. 1-1. 3) : (3-5)，將豆留醇02,苯磺酰氯 或?qū)妆交酋Ｂ?，吡啶在室溫下反?yīng)，反應(yīng)完全后得磺酸酯，將所述磺酸酯溶于甲醇中，加 入醋酸鉀或醋酸鈉，加熱回流反應(yīng)至反應(yīng)完全，濃縮，結(jié)晶得化合物03。其中，醋酸鉀或醋酸 鈉不僅能中和反應(yīng)生成的磺酸，起酸堿緩沖劑的作用，此外還具有一定催化劑的作用。
[0013] 優(yōu)選的，步驟（2)的具體操作為：以摩爾比計，化合物03:還原劑=1 :(6-8)，將化 合物03溶解于溶劑中，降溫至-50~-80°C，通入臭氧反應(yīng)，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液溫度恢復(fù) 至室溫，加入還原劑繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)完全后得化合物04。
[0014] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述溶劑為二氯甲烷，丙酮，二氯乙烷中的一種或幾種，更進(jìn)一步 優(yōu)選為二氯甲烷。
[0015] 所述還原劑為本領(lǐng)域常用的還原劑，例如鋅粉或二甲硫醚，進(jìn)一步優(yōu)選為鋅粉。更 進(jìn)一步的，為了提高鋅粉的還原活性，還原反應(yīng)的反應(yīng)體系要保持酸性，為此，可以向反應(yīng) 液中加入酸液，所述酸液為本領(lǐng)域常用的酸液，例如鹽酸，硫酸，冰醋酸，磷酸中的一種或多 種，優(yōu)選為冰醋酸，更優(yōu)選為，化合物03與冰醋酸的質(zhì)量體積比為lg:lmL。
[0016] 優(yōu)選的，步驟（3)的具體操作為：以摩爾比計，化合物04 :三苯基膦：1-鹵代-3-甲 基丁烷：強(qiáng)堿=1 : (1. 5-3. 0) : (1. 5-3. 0) : (1. 8-3. 6)，將三苯基膦加入無水非質(zhì)子溶劑中， 加入1-鹵代-3-甲基丁烷，無氧條件下加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)完全后降溫至20°C以下，加入 強(qiáng)堿，化合物04,無氧條件下加熱回流反應(yīng)至反應(yīng)完全；最后降溫至10°C以下，調(diào)節(jié)pH至中 性，除去溶劑，得化合物05。
[0017] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述溶劑為甲苯，四氫呋喃，乙二醇二甲醚中的一種或幾種，優(yōu)選 為甲苯。
[0018] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述1-鹵代-3-甲基丁烷為1-溴代-3-甲基丁烷或1-氯代-3-甲 基丁烷中的一種或兩種，優(yōu)選為1-氯代-3-甲基丁烷。
[0019] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述強(qiáng)堿為叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，丁基鋰中的一種或多種，優(yōu)選為 叔丁醇鉀。
[0020] 進(jìn)一步優(yōu)選的，調(diào)節(jié)pH值使用工業(yè)濃鹽酸或濃硫酸。
[0021] 優(yōu)選的，步驟（4)中，所述催化劑為鈀碳催化劑，具體操作為：以摩爾比計，化合物 05:鈀=1 : (0. 01-0. 03)，向溶劑中加入鈀碳催化劑和化合物05,無氧條件下，通入氫氣，在 40-60°C條件下反應(yīng)至反應(yīng)完全，經(jīng)濃縮，結(jié)晶得化合物06。
[0022] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述溶劑為乙醇，冰醋酸，二氯甲烷，甲苯，四氫呋喃，乙二醇二甲 醚中的一種或多種，優(yōu)選為乙醇。
[0023] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述鈀碳催化劑采用鈀含量為5%的濕鈀碳，5%指鈀碳催化劑中 金屬鈀占整個鈀碳催化劑的重量百分比。
[0024] 優(yōu)選的，步驟（5)的具體操作為：將化合物06溶于溶劑中，45-55°C條件下，滴加 98%濃硫酸，滴加結(jié)束后保溫反應(yīng)，反應(yīng)完全后，除去溶劑得化合物01，其中，化合物06與 98%濃硫酸的質(zhì)量體積比為：100g:(3-8)mL。
[0025] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述溶劑為二氧六環(huán)、冰醋酸、乙醇、四氫呋喃中的一種或幾種與 水組成的混合溶劑，更進(jìn)一步優(yōu)選為二氧六環(huán)和水組成的混合溶劑，最優(yōu)選的，為了提高化 合物的溶解效果，有利于反應(yīng)的充分進(jìn)行，溶劑為二氧六環(huán)和水以3:2的體積比組成的混 合溶劑。
[0026] 本發(fā)明最優(yōu)選的方案，一種以豆留醇為原料合成膽固醇的方法，包括如下步驟：
[0027] (1)以摩爾比計，豆甾醇02:苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ龋捍姿徕?1 :(1. 1-1.3): (3-5)，將豆留醇02,苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?，吡啶在室溫下反?yīng)，反應(yīng)完全得磺酸酯，將 所述磺酸酯溶于甲醇中，加入醋酸鉀，加熱回流反應(yīng)至反應(yīng)完全，濃縮，結(jié)晶得化合物03 ;
[0028](2)以摩爾比計，化合物03:鋅粉=1:(6-8)，將化合物03溶解于二氯甲烷中，降 溫至-50~-80°C，通入臭氧反應(yīng)，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液溫度恢復(fù)至室溫，加入鋅粉和冰醋 酸，室溫條件下反應(yīng)，反應(yīng)完全后，除去鋅粉，得化合物04,其中，化合物03與冰醋酸的質(zhì)量 體積比為lg:lmL。
[0029] (3)以摩爾比計，化合物04 :三苯基膦：1-氯代-3-甲基丁烷：叔丁醇鉀或叔丁 醇鈉=1 :(1.5-3.0) :(1.5-3.0) :(1.8-3. 6)，將三苯基膦加入無水甲苯中，加入1-氯 代-3-甲基丁烷，無氧條件下加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)完全后降溫至20°C以下，加入叔丁醇鉀或 叔丁醇鈉，化合物04,無氧條件下加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)完全后，降溫至10°C以下，調(diào)節(jié)pH至 中性，除去溶劑，得化合物05 ;
[0030] (4)以摩爾比計，化合物05:5%鈀碳=1 :(0.01-0. 03)，向乙醇中加入5%的鈀碳 催化劑和化合物05,無氧條件下，通入氫氣達(dá)2-4個大氣壓，在40-60°C條件下反應(yīng)，反應(yīng)完 全后，經(jīng)濃縮，結(jié)晶得化合物06 ;
[0031 ] (5)將化合物06溶于二氧六環(huán)和水組成的混合溶劑中，45-55°C條件下，滴加98 % 濃硫酸，滴加結(jié)束后保溫反應(yīng)，反應(yīng)完全后，除去溶劑得化合物01，其中，化合物06加與 98%濃硫酸的質(zhì)量體積比為100g:3-8mL98%。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
[0033] 實(shí)施例1
[0034] -種以豆留醇為原料合成膽固醇的方法，包括如下步驟：
[0035] (1) 1000mL的反應(yīng)瓶中加吡啶500mL，豆甾醇02100g，對甲苯磺酰氯47g，室溫攪 拌反應(yīng)24小時，反應(yīng)液傾入大量冰水中，析出大量固體，過濾，用清水洗滌，抽干得中間體 磺酸酯，將磺酸酯濕品溶于l〇〇〇mL的甲醇中，加醋酸鉀72g，反應(yīng)液加熱回流2小時，減壓濃 縮至約剩200ml甲醇，冷凍結(jié)晶得化合物03 96.87g，摩爾收率93. 69%;
[0036] (2)化合物03 20g溶解在1000mL的二氯甲烷中，降溫至-70°C，慢慢通入臭氧（使 用臭氧機(jī)產(chǎn)生臭氧），反應(yīng)終點(diǎn)用HPLC或TLC監(jiān)控，反應(yīng)完全，使反應(yīng)液溫度恢復(fù)至室溫，加 18. 4g鋅粉和20mL冰醋酸于室溫反應(yīng)（25°C) 3小時，反應(yīng)完成，過濾除去鋅粉，濾液水洗2 次，濃干得化合物04 14. 12g，摩爾收率87. 43%。
[0037] (3)在2000mL玻璃反應(yīng)瓶中，加甲苯1200mL，攪拌，加三苯基膦63g，加熱至回流 蒸出甲苯中的水分。停止加熱，氮?dú)獗Ｗo(hù)降溫至40°C以下，加1-氯-3-甲基丁烷26g，加完 后，再加熱回流反應(yīng)2小時；
[0038] 停止加熱，氮?dú)獗Ｗo(hù)降溫至20°C以下，保溫分次加叔丁醇鉀32g，攪拌30分鐘后， 加化合物04 54g，加完后，再加熱回流反應(yīng)4小時。TLC監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完全后，冰水浴 降溫至l〇°C以下，緩慢加入冰水浴降溫的酸溶液中（自來水500ml，加30%的工業(yè)濃鹽酸 39g)，調(diào)pH至中性，攪拌30分鐘，常壓濃縮至無溶劑氣味，降溫至40°C以下，過濾，水洗至中 性，抽干，烘干，得化合物05 57. 31g，摩爾收率91. 73 %。
[0039] (4)在3000mL的不銹鋼氫化反應(yīng)釜中，加5%的鈀碳催化劑2g、化合物05 200g和 乙醇