碘普羅胺中間體的制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體設(shè)及非離子型艦造影劑艦普羅胺合成中間 體-3- (2,3-二徑丙基氨基甲酯基）-5-硝基異獻(xiàn)酸類化合物的制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展推進(jìn)了我國造影劑市場的發(fā)展進(jìn)程。現(xiàn)如今已 經(jīng)從最初的射線造影劑階段發(fā)展到了計(jì)算機(jī)體層攝影、超聲造影劑、數(shù)字減影、核磁共振成 像、動脈造影等多個(gè)領(lǐng)域。近年來，造影制劑的使用越來越廣泛，在現(xiàn)代完全深入放射診療 之中，常用造影制劑進(jìn)行疾病檢查診斷。因此，提高我國生產(chǎn)造影劑的競爭力勢在必行，首 要因素則是保障產(chǎn)品質(zhì)量和價(jià)格優(yōu)勢則是提高產(chǎn)品競爭力。
[0003] 然而X線造影制劑中非離子型造影劑具有水溶性大、粘度小、滲透壓低等優(yōu)點(diǎn)，在 臨床應(yīng)用中造影增強(qiáng)效果好、耐受性好、毒性低，正逐步取代離子型造影劑。非離子型艦造 影劑-艦普羅胺是由德國先靈碟雅公司研發(fā)的。首次在于1985年德國上市，用于臨床的 X-造影技術(shù)。適應(yīng)癥為診斷用藥，用于血管內(nèi)和腔體內(nèi)，計(jì)算機(jī)X線體層掃描（CT)增強(qiáng)，動 脈造影和靜脈造影，動脈法/靜脈法數(shù)字減影血管造影（DSA)，靜脈尿路造影，內(nèi)窺鏡逆行 膜膽管造影（ERCP)，關(guān)節(jié)腔造影和其他體腔檢查，不能在銷內(nèi)使用。艦普羅胺用于腎動脈造 影、血管造影、體腔顯示、CT的對比增強(qiáng)檢查、尿路造影。禁用于銷內(nèi)注射。銷內(nèi)給藥也許 會導(dǎo)致死亡、驚厥、腦出血、昏迷、擁痕、蛛網(wǎng)膜炎、急性腎功能衰竭、屯、臟驟停、抽搖、橫紋肌 溶解癥、高熱和腦水腫、化學(xué)性腦膜炎、假性腦膜炎。
[0004] 艦普羅胺包含了苯環(huán)上間隔的Ξ個(gè)酷胺結(jié)構(gòu)，其一為苯環(huán)上氨基形成的酷胺，另 外兩個(gè)為間苯二甲酸分別與3-氨基-1，2-丙二醇及3-甲氨基-1，2丙二醇形成的酷胺。 陽〇化]目前，艦普羅胺合成方法主要分為W下兩大類： 路線一是W5-硝基異膚酸為起始原料，經(jīng)硝基還原成氨基、艦代反應(yīng)得到5-氨基-2， 4,6-Ξ艦-1,3-苯二甲酸(化合物1)、生成酷氯、再將5-氨基生成酷胺得到中間體3,該中 間體3的苯甲酯氯基團(tuán)先后與3-氨基-1，2-丙二醇及3-甲氨基-1，2丙二醇反應(yīng)得到艦 普羅胺-運(yùn)一"理論產(chǎn)物"。
[0006] 路線一 路線一的設(shè)計(jì)思路較為簡潔，先制備得到苯環(huán)上氨基形成的酷胺關(guān)鍵中間體3,然后化 合物3上的兩個(gè)苯甲酯氯分別先后與3-氨基-1,2-丙二醇及3-甲氨基-1,2丙二醇反應(yīng) 形成酷胺，從而得到艦普羅胺運(yùn)一終產(chǎn)物。
[0007] 然而，發(fā)明人依照該文獻(xiàn)，在重復(fù)該路線時(shí)發(fā)現(xiàn)：在第5步驟中，由于底物3的結(jié)構(gòu) 中有兩個(gè)等價(jià)的酷氯基團(tuán)與氨基化合物反應(yīng)時(shí)，兩個(gè)酷氯基團(tuán)都很容易形成酷胺，且無法 通過控制3-氨基-1，2-丙二醇的投料量來控制得到一個(gè)酷氯基團(tuán)反應(yīng)的產(chǎn)物4,而是得到 了大量的bismer的副產(chǎn)物5,且該雙酷胺bismer副產(chǎn)物5與化合物4及艦普羅胺終產(chǎn)物的 結(jié)構(gòu)式很類似，導(dǎo)致難于與第五步驟產(chǎn)物4分離，此外作為藥品雜質(zhì)，也導(dǎo)致了艦普羅胺純 化困難，利用該路線，幾乎無法制備得到符合原料藥藥典標(biāo)準(zhǔn)要求的艦普羅胺純品。
[0008] 路線二由美國專利US4364921公開，是W間氨基苯二甲酸的單醋化衍生物9為起始原 料，首先與3-氨基-1，2-丙二醇反應(yīng)制備中間體10曰，在經(jīng)過硝基還原、艦代、乙酷化Ξ步反 應(yīng)得到中間體6。通過該中間體6,制備5-氨基的酷胺化合物7,水解得到化合物8,與氯化 亞諷反應(yīng)制備得到中間體4,最后再與3-甲氨基-1,2丙二醇反應(yīng)得到艦普羅胺產(chǎn)物。
[0009] 路線二的設(shè)計(jì)思路是先將間苯二甲酸中的一個(gè)苯甲酸簇基與3-氨基-1,2-丙二 醇或3-甲氨基-1，2丙二醇形成的酷胺，再將苯環(huán)上氨基形成的酷胺，最后將間苯二甲酸中 的第二個(gè)苯甲酸簇基形成酷胺。該設(shè)計(jì)思路及路線可有效地避免了副產(chǎn)物bismer運(yùn)一嚴(yán) 重致命問題，但總體步驟仍然較為繁瑣。
[0010] 路線二 因此，開發(fā)能避免二聚合物雜質(zhì)生成且適合工業(yè)化艦普羅胺的合成方法，W期解決該 原料藥依賴進(jìn)口的問題，仍然迫在眉睫。
[0011] 為制備艦普羅胺，本發(fā)明的研究人重新選取研究上述路線二，然而依照文獻(xiàn)提供 的制備工藝，從化合物9幾乎無法制備得到化合物10運(yùn)一合成艦普羅胺的初始中間體。
[0012] 例如美國專利US4364921在說明書第10欄example?中公開了制備化合物10b (3- (N-甲基-2, 3-二徑丙基-氨基甲酯基）-5-硝基異獻(xiàn)酸）的工藝： 5-硝基異膚酸單甲醋(化合物9)與3-甲氨基-1，2丙二醇在甲醇中回流24小時(shí)。然后， 將獲得的反應(yīng)液濃縮至約一半溶劑后，滴加1N的稀鹽酸肥1，并聲稱產(chǎn)物3- (N-甲基-2， 3-二徑丙基-氨基甲酯基）-5-硝基異獻(xiàn)酸(化合物10b)形成固體沉淀出來。該固體過濾 后，水洗，干燥后W83. 8%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。然而，發(fā)明人重復(fù)該實(shí)驗(yàn)操作，卻完全無法 得到的化合物10b的目標(biāo)產(chǎn)物。
[0013] 再例如，歐洲專利EP1186305A1在說明書第[0036]段中公開了制備化合物10b (3- (2, 3-二徑丙基-氨基甲酯基）-5-硝基異獻(xiàn)酸）的工藝： 5-硝基異膚酸單甲醋(化合物9)與3-氨基-1，2-丙二醇在等摩爾比的Ξ乙胺存在下 在甲醇中攬拌回流3小時(shí)。然后，將獲得的反應(yīng)液濃縮至干得到殘留物，倒入冷水，聲稱目 標(biāo)產(chǎn)物被沉淀出來，過濾后W高達(dá)95%的收率得到化合物10a的目標(biāo)產(chǎn)物。然而，發(fā)明人重 復(fù)該實(shí)驗(yàn)操作，發(fā)現(xiàn)并不能W較高收率，而只能得到極少量的目標(biāo)產(chǎn)物-化合物10a。
[0014] 因此，高效地制備得到5-硝基異獻(xiàn)酸的酷胺化合物10a或10b的中間體是打通合 成艦普羅胺的路線二的關(guān)鍵起始步驟。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種改進(jìn)的艦普羅胺合成中間 體3- (2,3-二徑丙基氨基甲酯基）-5-硝基異獻(xiàn)酸類化合物的制備工藝。
[0016] 3- (2, 3-二徑丙基氨基甲酯基）-5-硝基異獻(xiàn)酸類化合物，結(jié)構(gòu)式為式10 : 3- (2, 3-二徑丙基氨基甲酯基）-5-硝基異獻(xiàn)酸類化合物(化合物10)的制備工藝：包 括將5-硝基異膚酸單甲醋在強(qiáng)堿存在下與3-氨基-1，2-丙二醇類化合物(化合物11)在 醇溶劑中在適當(dāng)加熱溫度下反應(yīng)得到： 在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述制備工藝中，所述強(qiáng)堿選自金屬醇鹽，例如醇鋼或醇鐘 鹽，較優(yōu)選自甲醇鋼，乙醇鋼或叔下醇鐘；最優(yōu)選為叔下醇鐘。反應(yīng)溶劑為醇溶劑，例如甲 醇、乙醇或叔下醇；優(yōu)選為相應(yīng)醇溶劑。相應(yīng)醇溶劑指的是選用甲醇鋼作為堿時(shí)，則反應(yīng)溶 劑選自相應(yīng)的甲醇；選用乙醇鋼作為堿時(shí)，則反應(yīng)溶劑選自相應(yīng)的乙醇；選用叔下醇鐘作 為堿時(shí)，則反應(yīng)溶劑選自相應(yīng)的叔下醇。
[0017] 在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述制備工藝中，所述適當(dāng)加熱溫度為所選醇溶劑的 回流溫度。
[0018] 一種具體是實(shí)施方式中，取5-硝基異膚酸單甲醋(化合物9)與3-氨基-1,2-丙 二醇類化合物(化合物11)與醇鐘或醇鋼在醇溶劑中，在堿性條件下加熱回流，冷卻過濾，得 到純品反應(yīng)生成相應(yīng)的3- (2,3-二徑丙基氨基甲酯基）-5-硝基異獻(xiàn)酸類化合物(化合物 10)。<