一種制備鹽酸右美托咪定關(guān)鍵中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別是設(shè)及一種制備鹽酸右美托咪定關(guān)鍵中間體 的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸右美托咪定，其化學(xué)名稱（S)-4-[l-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪挫單鹽 酸鹽，其結(jié)構(gòu)如式（IV)所示。鹽酸右美托咪定是由化ion化arma(芬蘭）公司和Abott(美 國）公司合作研制開發(fā)的α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，于2000年3月在美國首次上市，2004 年1月在日本上市。本品為α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑美托咪定的右旋異構(gòu)體，具有抗交感、 鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的作用，與美托咪定相比，本品對中樞α2-腎上腺素受體激動(dòng)的選擇性更強(qiáng)， 對α2-腎上腺素受體是可樂定的8倍，且半衰期短，用量很小，臨床上適用于重癥監(jiān)護(hù)治療 期間開始插管和使用呼吸機(jī)病人的鎮(zhèn)靜，本品還能降低麻醉劑的用藥劑量，改善手術(shù)中血 液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性和降低屯、肌局部缺血的發(fā)生率。
[0003]
[0004]式（IV) 陽〇化]鹽酸右美托咪定是通過它的消旋體美托咪定拆分得到，因此它的消旋體的制備是 鹽酸右美托咪定反應(yīng)中的關(guān)鍵步驟。美托咪定的合成方法文獻(xiàn)報(bào)道有數(shù)種，但大部分路線 所用條件較為苛刻，有的用到正下基裡（JOiemSocPerkinTrans, 1984,（3) :481-486),或 者格式試劑（CN201310639011.X)，有的用到了不穩(wěn)定的反應(yīng)原料，CN201310700021.X中使 用1-(1-氯乙基）-2,3-二甲基苯與Ν-Ξ甲基娃烷基咪挫（簡稱：N-TMS-咪挫）為原料， 在BF3 · 0Et2和二氯甲燒體系中通過傅克烷基化反應(yīng)得到美托咪定，反應(yīng)路線雖短，但原料 N-TMS-咪挫在空氣中極不穩(wěn)定，極易水解，儲(chǔ)存和運(yùn)輸成本高，不利于保存和反應(yīng)投料，因 此不適用于工業(yè)化生產(chǎn)，而且收率較低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種通過針對現(xiàn)有技術(shù)中原料不穩(wěn)定且收率不高，反應(yīng)時(shí)間較長等 問題，旨在通過尋找一種相對穩(wěn)定的起始原料來制備該中間體，使反應(yīng)相對比較簡單、容易 操作、時(shí)間較短，W及收率較高，特別是產(chǎn)品質(zhì)量可W得到保障的制備鹽酸右美托咪定關(guān)鍵 中間體的方法。
[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種制備鹽酸右美托咪定關(guān)鍵中間體的方法。
[0008] 具體地說，本發(fā)明提供了一種制備鹽酸右美托咪定關(guān)鍵中間體即式（III)化合物 的方法，包括步驟如下：
[0009]W1-(1-氯乙基）-2,3-二甲基苯與N-Boc-咪挫為原料，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，并 且在路易斯酸存在的條件下低溫烷基化反應(yīng)制備得到式（III)化合物，反應(yīng)式如下：
[0010]
[0011] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備鹽酸右美托咪定關(guān)鍵中間體即式 (III)化合物的方法，包括如下步驟：
[0012] 在低溫條件下，將路易斯酸催化劑、N-Boc-咪挫在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中混合，加入燒 基化試劑1- (1-氯乙基）-2,3-二甲基苯，然后添加有機(jī)堿，室溫?cái)埌瑁尤胨疂蓽绶磻?yīng)，經(jīng) 后處理得到式（III)化合物。
[0013] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的制備鹽酸右美托咪定關(guān)鍵中間體即式 (III)化合物的方法，其中，所述的后處理包括加水澤滅，水相有機(jī)相分離，水相用非質(zhì)子有 機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)相，濃縮至干，加入正庚燒打漿，過濾，W及減壓干燥。
[0014] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的制備鹽酸右美托咪定關(guān)鍵中間體即式 (III)化合物的方法，其中，所述的非質(zhì)子有機(jī)溶劑為乙酸、氯仿、二氯甲燒、四氯化碳、四氨 巧喃、或乙臘中的任意一種或幾種的混合物，優(yōu)選地為氯仿或二氯甲燒。
[0015] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的制備鹽酸右美托咪定關(guān)鍵中間體即式 (III)化合物的方法，其中，所述的非質(zhì)子有機(jī)溶劑的用量為8~20kg/kg(按N-Boc-咪挫 投料量計(jì)），優(yōu)選地為11~15kg/kg。
[0016] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的制備鹽酸右美托咪定關(guān)鍵中間體即式 (III)化合物的方法，其中，所述路易斯酸為AICI3,訊Cls，CeCls，訊CI3,SnCl"BFs·OEtz， TiCl4,或化CI2中的任意一種或幾種的混合物，優(yōu)選地為AlCl3和/或TiCl4。
[0017] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的制備鹽酸右美托咪定關(guān)鍵中間體即式 (III)化合物的方法，其中，所述有機(jī)堿選自Ξ乙胺或二異丙基胺，優(yōu)選地為Ξ乙胺。
[0018] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的制備鹽酸右美托咪定關(guān)鍵中間體即式 (III)化合物的方法，其中，所述烷基化反應(yīng)的時(shí)間為0. 5~8小時(shí)，優(yōu)選地為3~6小時(shí)。
[0019] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的制備鹽酸右美托咪定關(guān)鍵中間體即式 (III)化合物的方法，其中，所述低溫為-30~50°C，優(yōu)選地為-5~5°C。
[0020] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的制備鹽酸右美托咪定關(guān)鍵中間體即式 (III)化合物的方法，其中，1-(1-氯乙基）-2,3-二甲基苯與N-Boc-咪挫的摩爾比為1~ 5 :1，優(yōu)選地為1. 1~2 :1。
[0021] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的制備鹽酸右美托咪定關(guān)鍵中間體即式 (III)化合物的方法，其中，路易斯酸與N-Boc-咪挫的摩爾比為0. 1~2:1，優(yōu)選地為 1. 05 ~1. 5:1。
[0022] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的制備美托咪定的方法，其有益效果為： 陽02引 （1)與N-TMS-咪挫相比，N-Boc-咪挫具有顯著提高的穩(wěn)定性，W其為起始原料，利 于反應(yīng)投料和反應(yīng)體系的控制；
[0024] (2)采用N-Boc-咪挫為起始原料，在沒有降低反應(yīng)收率的同時(shí)，反應(yīng)速率加快， 所得產(chǎn)物純度更高，為后續(xù)終產(chǎn)品鹽酸右美托咪定的質(zhì)量提供了有力保障。分別使用N-TMS-咪挫和N-Boc-咪挫為起始物料時(shí)反應(yīng)情況，W及所得中間體美托咪定和終產(chǎn)品的 質(zhì)量對比數(shù)據(jù)如表1所示； 陽0巧]表1WN-TMS-咪挫和N-Boc-咪挫為起始物料對反應(yīng)和產(chǎn)品質(zhì)量的影響
[0026]
[0027] 注：反應(yīng)溫度為-3~:TC，溶劑為二氯甲燒。
[0028] (3)N-Boc-咪挫貨源充足，且其合成操作簡單、條件易控，有利于大規(guī)模生產(chǎn)。
[0029] 下面W實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，給出本發(fā)明的實(shí)施細(xì)節(jié)，但并不是旨在 限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 通過下列實(shí)例具體地說明本發(fā)明的實(shí)施方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受運(yùn)些實(shí)例 的任何限制。
[00川實(shí)施例1:美托咪定（式III化合物）的制備
[0032] 于250血Ξ口反應(yīng)瓶中加入二氯甲燒50血和四氯化鐵4. 96g，降溫至-3~3°C， 依次加入N-Boc-咪挫4.Og的二氯甲燒10血溶液，1-(1-氯乙基）-2,3-二甲基苯6.68g的二氯甲燒7血溶液，Ξ乙胺2.68g，控制溫度不超過10°C。加畢，室溫?cái)埌璺磻?yīng)5小時(shí)。 l〇°CW下，緩慢滴加冰水20mL澤滅反應(yīng)，靜置分液，水相用二氯甲燒lOmLXS萃取，合并 有機(jī)相，減壓濃縮至干得油狀物，加入正庚燒60mL打漿，過濾，濾餅用正庚燒5mL洗涂，抽 干，減壓干燥，得美托咪定（III) (4. 12g，收率73. 2 % )。純度為98. 27 %出PLC條件：W 十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相A為0. 05mol/L的憐酸氨二鋼緩沖液（用憐酸 調(diào)節(jié)抑值至5. 5)，流動(dòng)相B為乙臘；檢測波長為220皿；柱溫為30°C;W面積歸一化法 計(jì)算]。MS-ESI(m/z) :201. 2[M+1]+;iH-NMR:巧OOMHz,DMS0-d6) : 1. 53化J= 7.IHz, 3H, -CHCH3)，2. 25 (s, 3H, -ArOg，2. 26 (s, 3H, -ArO