一種維生素b1關(guān)鍵中間體2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的簡便制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種維生素B1關(guān)鍵中間體2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚的簡便制備 方法，屬于維生素B1及其衍生物生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 維生素B1又稱硫胺素或抗神經(jīng)炎素，是由喀晚環(huán)和嚷挫環(huán)結(jié)合而成的一種B族維 生素。維生素B1的結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004]維生素B1為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，有微弱的特征臭味，味苦，有引濕性，露置在 空氣中，易吸收水分，在堿性溶液中容易分解變質(zhì)，遇光和熱效價下降。維生素B1在酸性溶 液中很穩(wěn)定，但在堿性溶液中不穩(wěn)定，并且易于氧化和受熱分解。維生素B1具有多種重要 的生理作用：它能保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)，還能促進(jìn)腸胃蠕動，幫助碳水化合物消化，改善精神狀況， 維持神經(jīng)組織、肌肉、屯、臟的正?；顒?，另外維生素B1有助于對帶狀瘤疹的治療。 陽〇化]維生素B1作為一種重要的基礎(chǔ)營養(yǎng)成份，其合成制備方法一直備受關(guān)注，其中， 2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基喀晚是目前常用的制備維生素B1的關(guān)鍵中間體。關(guān)于2-甲 基-4-氨基-5-氨基甲基喀晚的合成，主要有氯基喀晚、甲酯喀晚、甲酯氨基喀晚Ξ種路線。
[0006] 氯基喀晚路線（路線1)W丙二臘為起始原料，和原甲酸Ξ甲醋縮合制備甲氧甲 叉基丙二臘，氨氣取代得到氨基甲叉基丙二臘，后者和乙基乙酷亞胺鹽酸鹽縮合得到2-甲 基-4-氨基-5-氯基喀晚，再于蘭尼儀催化下加氨制備2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基喀 晚。該路線1的關(guān)鍵是制備2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚，反應(yīng)需要使用大量的乙基乙酷 亞胺鹽酸鹽（1.8至2當(dāng)量），該原料和丙二臘價格昂貴，不利于最終產(chǎn)品成本降低。另外 中國專利文件CN102712602A(CN201080053163.6)公開了一種制備2-甲基-4-氨基-5-氯 基喀晚的合成方法，是W丙二臘為起始原料，在堿的作用下，丙二臘與離子鹽化合物在一定 溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)物不經(jīng)分離直接在堿存在下與鹽酸乙脈縮合成環(huán)，制得2-甲基-4-氨 基-5-氯基喀晚，但是所得2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚副產(chǎn)物多，收率較低。
[0007]路線1 :
[0008]
[0009] 甲酯喀晚路線（路線2)是w丙締臘為起始原料，和亞硝酸甲醋反應(yīng)制備3, 3-二 甲氧基丙臘，再甲酯化生成相應(yīng)的締醇鋼，后者和下醇作用生成3-下氧基-2- (1，1-二下氧 基甲基）丙締臘，再和鹽酸乙脈縮合生成2-甲基-4-氨基-5-甲酯基喀晚，與鹽酸徑胺反應(yīng) 生成相應(yīng)的徑胺化合物，再于蘭尼儀催化下加氨制備2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基喀晚。 日本專利59046274、及W02009151098均采用該路線，該路線2反應(yīng)步驟復(fù)雜，反應(yīng)周期長， 并且要使用高壓蓋（約50公斤壓力）進(jìn)行加氨反應(yīng)，難W工業(yè)化實施。
[0010] 路線2:
[0011]
[0012] 甲酯氨基喀晚路線（路線3)W3-氨基丙臘為起始原料，在甲醇鋼作用下用甲 酸甲醋甲酯化制備α-甲酯基-3-甲酯氨基丙臘，后者和鄰氯苯胺作用生成2-甲酯氨甲 基-3Ν-(2-氯苯基）氨基丙締臘，再和鹽酸乙脈縮合生成2-甲基-4-氨基-5-甲酯氨基 喀晚，經(jīng)過水解制備2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基喀晚。美國專利2377395和德國專利 2748153均采用了該路線，該路線3是原料便宜易得，各步反應(yīng)條件相對溫和，并且收率較 高，有利于產(chǎn)品成本控制。但是該路線3的不足之處是：使用高度致癌的鄰氯苯胺，操作環(huán) 境要求高，不利于環(huán)境保護(hù)；并且盡管經(jīng)過水蒸汽蒸饋和多次重結(jié)晶，仍然難W除去最終 產(chǎn)品維生素Β1中的微量鄰氯苯胺。 陽〇1引 路線3:
[0014]
[0015] 另外，CN1319592A(CN01112307. 9)還提供了 2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基喀晚 的制備方法，是在催化劑存在下使2-甲基-4-氨基-5-烷氧基甲基喀晚與氨反應(yīng)，催化劑 是路易斯酸。該方法反應(yīng)溫度高，反應(yīng)選擇性差，收率低，難W工業(yè)化實施。
[0016] 綜上所述，研發(fā)綠色環(huán)保、操作簡便且成本低的2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚合 成方法，對于2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基喀晚工業(yè)化生產(chǎn)W及后續(xù)維生素B1的綠色生 產(chǎn)都具有十分重要的意義。為此提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種維生素B1關(guān)鍵中間體2-甲基-4-氨 基-5-氯基喀晚的簡便制備方法，在2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚的制備基礎(chǔ)上繼續(xù)加氨 可獲得2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基喀晚。
[001引本發(fā)明利用原乙酸Ξ醋依次和3-氨基丙臘、氯胺縮合，進(jìn)而在堿性條件下成環(huán)， 氧化來制備維生素B1關(guān)鍵中間體2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚，W上反應(yīng)"一鍋法"完成。
[0019] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0020] 一種制備式I所示2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚的方法，
[0021]
[0022] 于溶劑中，使原乙酸Ξ醋依次和3-氨基丙臘、氯胺縮合生成式II縮合物；
[002引該式II縮合物不經(jīng)過分離，直接在堿性條件下通過分子內(nèi)縮合成環(huán)，得到式III化 合物，式III化合物經(jīng)過氧化得到式I的2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚。
[0024]
陽ο巧]根據(jù)本發(fā)明，所述原乙酸Ξ醋為原乙酸Ξ甲醋、原乙酸Ξ乙醋或原乙酸Ξ異丙醋。 [00%] 根據(jù)本發(fā)明，所述原乙酸Ξ醋和3-氨基丙臘、氯胺的摩爾比為（1.0-1.1) :1: (1.0-1. 5);所述縮合反應(yīng)使用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或四氨巧喃；所述縮合反應(yīng)的 溫度為35~75°C;縮合反應(yīng)時間為2-6小時。優(yōu)選的，所述縮合反應(yīng)的溫度為50~60°C; 縮合反應(yīng)時間為3-5小時。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明，所述分子內(nèi)縮合成環(huán)反應(yīng)的堿性條件是由醇鋼醇溶液提供。所述分 子內(nèi)縮合成環(huán)反應(yīng)的溫度為25~55°C，反應(yīng)1-3小時。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明，式III化合物氧化所用氧化劑為雙氧水或硝酸。所述氧化反應(yīng)的溫度 為15~75°C，反應(yīng)2-7小時。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明，更為詳細(xì)的制備方法說明W下：
[0030] 一種維生素B1關(guān)鍵中間體2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚的簡便制備方法，包括：
[0031] 步驟1 :于反應(yīng)器中加入合適的溶劑，加入原乙酸Ξ醋和3-氨基丙臘反應(yīng)1-3小 時，再加入氯胺反應(yīng)1-2小時，縮合生成式II縮合物；
[0032] 步驟2:式II縮合物于醇鋼醇溶液作用下，通過分子內(nèi)縮合成環(huán)，得到式III化合 物； 陽03；3] 步驟3 :加入氧化劑氧化式III化合物，過濾，得到式I的2-甲基-4-氨基-5-氯基 喀晚。
[0034] W上步驟1所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或四氨巧喃，所述溶劑和3-氨基丙臘 的質(zhì)量比為（2.0-8.0):1;所述原乙酸Ξ醋和3-氨基丙臘、氯胺的摩爾比為（1.0-1.1):1: (1. 0-1. 5);步驟1所述縮合反應(yīng)的溫度為35~75°C，反應(yīng)1-5小時；
[0035] W上步驟2的醇鋼醇溶液為甲醇鋼甲醇溶液、乙醇鋼乙醇溶液或異丙醇鋼異丙醇 溶液；所述醇鋼醇溶液和3-氨基丙臘的質(zhì)量比為（0.2-2.0):1;步驟2所述分子內(nèi)縮合成 環(huán)反應(yīng)的溫度為25~55°C，反應(yīng)1-3小時；進(jìn)一步優(yōu)選，W上所述的醇鋼醇溶液為質(zhì)量分 數(shù)25-30 %的甲醇鋼甲醇溶液，25-30 %的乙醇鋼乙醇溶液或18-20 %的異丙醇鋼異丙醇溶 液。 陽036] W上步驟3所述氧化劑為雙氧水或硝酸；用雙氧水為氧化劑時，雙氧水和3-氨 基丙臘的摩爾比為（1.0-1. 5) :1;用硝酸為氧化劑時，硝酸和3-氨基丙臘的摩爾比為 (0. 8-2. 5) :1;步驟3氧化反應(yīng)的溫度為15~75°C，反應(yīng)2-7小時。利用氣相檢測反應(yīng)完 全。
[0037]W上所述的氧化劑優(yōu)選質(zhì)量分?jǐn)?shù)20-35 %的雙氧水或質(zhì)量分?jǐn)?shù)15-63 %的硝酸。 進(jìn)一步優(yōu)選質(zhì)量分?jǐn)?shù)30 %的雙氧水或質(zhì)量分?jǐn)?shù)30 %的硝酸。
[0038] W上步驟3用雙氧水為氧化劑時，同時還需要加入少許乙酸中和醇鋼使抑值為 3-4;氧化反應(yīng)完成后，先加水，然后過濾。所得固體2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚，GC純 度可達(dá)99.8%。
[0039] W上步驟3用硝酸為氧化劑時，氧化反應(yīng)完成后，先用氨水調(diào)節(jié)為中性，再加水后 過濾。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明，提供一種優(yōu)選的技術(shù)方案，步驟如下：
[0041] 向四口燒瓶中加入25克甲醇，7.0克3-氨基丙臘，12.0克原乙酸Ξ甲醋，50~ 55°C反應(yīng)2小時；再加入5. 0克氯胺，55~60°C反應(yīng)3小時后，加入5克27wt%甲醇鋼甲醇 溶液，40~45°C反應(yīng)2小時；加入5克乙酸中和抑值為3-4,17克30%雙氧水，35~40°C攬拌反應(yīng)，利用氣相檢測反應(yīng)，4小時轉(zhuǎn)化完全；然后加入100克水，過濾，得到12.2克類白 色固體2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚。或者，
[0042] 根據(jù)本發(fā)明，提供另一種優(yōu)選的技術(shù)方案，步驟如下：
[0043] 向四口燒瓶中加入25克異丙醇，7. 0克3-氨基丙臘，20. 4克原乙酸Ξ異丙醋， 50~55°C，反應(yīng)2小時；再加入5. 0克氯胺，55~60°C，反應(yīng)3小時后，加入8. 0克20wt% 異丙醇鋼異丙醇溶液，40~45°C反應(yīng)2小時；加入5克乙酸，17克30%雙氧水，35~40°C 攬拌反應(yīng)，利用氣相檢測反應(yīng)，4小時轉(zhuǎn)化完全；然后加入100克水，過濾，即得I。
[0044] 本發(fā)明反應(yīng)式描述如下：
[0045]
[0046] 其中R為