色固體，總收率 90% ;m.p. :82-83°C.?NMR(400MHz，CDCl3): 58. 50 化J=4.8Hz, 2H),8. 03(d,J=8.8Hz, 2H), 7. 77 (d,J= 15.6Hz,IH), 7. 64 (dd,J= 8.6,5.4Hz，2H)，7.48(d，J= 15.6Hz，lH)，7. = 8.6Hz，2H)，6.99(d，J= 8.8Hz，2H)，6.99 - 6.94(m，lH)，4.21(t，J= 6.0Hz，2H)，3.36(t，J= 7.0Hz，2H)，2.：M-2. 25 (m, 2H). I-8:淺黃色固體，總收率 90%;m.p. :100-102°C.1hNMR(400MHz，CDCl3): 58. 03 化J=8.8Hz, 2H) , 7. 73 (d,J= 1 5. 7Hz,IH) , 7. 60 - 7. 47 (m, 5H) ,6. 97 (d,J= 8.8Hz, 2H) , 4. 20 (t,J=8.OHz, 2H) , 4. 15 (t,J=6.OHz, 2H) , 3. 39 (t,J=8.OHz, 2H)，3. 31 (t,J=6. 9Hz, 2H)，2. 25 (p,J=6. 4Hz, 2H). I-9:黃色粘稠狀，總收率 76 % .iHNMR(400MHz，CDCI3) :δ9. 02(s,IH),8. 03 (d,J=8. 7, 2H), 7. 72(d,J= 15.6Hz,IH),7. 42 (d,J= 15.6Hz,IH),6. 99 (d,J= 8. 9Hz, 2H)，6. 87 (s, 2H)，4. 21 (t,J= 5.8Hz, 2H)，3. 93 (s,6H)，3. 90 (s, 3H)，3. 60 (t,J= 7. OHz, 2H)，2. 40 (m, 2H). I-10:淺黃色固體，總收率 92 % ;m.p. : 106-108°C.iH MlR(400MHz，CDCl3):5 9.01(d，J= 3.6Hz，lH)，8.03(t，J= 5.8Hz，2H)，7.75(d，J=15. 7Hz,IH), 7. 58(d,J=8. 5Hz, 2H),7. 52 (d,J= 15.6Hz,IH),7. 40 (d,J= 8. 5Hz, 2H)，6. 99 (d,J=8.細(xì)z, 2H)，4. 21 (t,J= 5.細(xì)z，2H)，3.60(t，J= 7.0Hz，2H)，2.45-2. 35 (m, 2H). I-11:淺黃色固體，總收率90%;m.p.:112-113°C.?NMR(400MHz，CDCl3): 5 9. 02(s，IH)，8. 09 (d,J=15. 7Hz, IH)，8. 03 (d,J=8. 6Hz, 2H)，7. 69 (d,J=8.5Hz, IH)，7. 49 (d,J =15. 7Hz, IH)，7. 47 (s, IH)，7. 30 (d,J=8.5Hz, IH)，6. 99 (d,J=8. 6Hz, 2H)，4. 21(t,J= 5. 8Hz, 2H)，3. 60(t,J=7. OHz, 2H)，2. 40(m,2H). I-12:白色固體，總收率 89 % ;m.p. :85-86°C.iHNMR(400MHz，CDCI3) :δ9. 0 2(s，lH)，8.03(d，J=8.細(xì)z，2H)，7. 77(d，J= 15. 7Hz，lH)，7. 64(s，2H)，7. 47(d，J =15.6Hz,IH),7. 11 (t,J=8. 5Hz, 2H),6. 99 (d,J=8. 7Hz, 2H),4. 22 (t,J= 5. 7Hz, 2H)，3. 60 (t,J=6. 9Hz, 2H)，2. 46 - 2. 35 (m, 2H). I-13:白色固體，總收率 90 % ;m.p. : 105-107°C.iHNMR(400MHz，CDCI3) :δ9. 0 2(s，lH)，8. 03(d，J=8. 7Hz，2H)，7. 71(d，J= 15. 7Hz，lH)，7. 55(m，5H)，6. 99(d，J= 8. 7Hz, 2H)，4. 21 (t,J=日.8Hz, 2H)，3. 60 (t,J= 7.OHz, 2H)，2. 39 (p, 2H). I-14:淺黃色固體，總收率91%;m.p. :95-96°C . iH NMR(400MHz，CDCI3) : δ8. 50化J =4. 8Hz，2H)，8. 03(d，J = 8. 8Hz，2H)，7.75(d，J = 15. 6Hz，lH)，7.58(d，J = 8. 5Hz, 2H),7. 52 (d, J = 15.6Hz, IH),7. 39 (d, J =8. 5Hz, 2H),6. 97 (dd, J = 11.6,6.細(xì)z, 3H)，4. 21(t,J=6. OHz, 2H)，3. 36(t,J=7. OHz, 2H)，2. 29 (p, J=6. 4Hz, 2H). [0009]實施例4上述化合物的抗菌活性測定： 選擇了Ξ種細(xì)菌和一種真菌進行試驗，包括革蘭氏陽性菌金黃色葡萄球菌，革蘭氏陰 性菌大腸桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌，真菌為白色念珠菌。氣康挫和左旋氧氣沙星分別作為 抗真菌和抗細(xì)菌的陽性對照，每個藥物首先W100μg/mL和50μg/mL兩個濃度進行初篩， 選取50μg/mL濃度時對受試菌的抑制率大于70%的化合物，再進行細(xì)篩，確定MIC值。細(xì) 篩按照倍比稀釋法，設(shè)置從128-1μg/mL的8個濃度梯度，每個樣品平行測試3次，實驗數(shù) 據(jù)用SPSS16. 0軟件處理。部分化合物對受試菌的抑制率結(jié)果參見表1。 從表1可W明顯的發(fā)現(xiàn)，該系列部分化合物對金黃色葡萄球菌、嗜麥芽窄食單胞菌和 白色念珠菌有一定的抑制作用，對革蘭氏陰性菌大腸桿菌的抑制活性更強。 表1體外抗菌活性結(jié)果

a金黃色葡萄球菌CMCC度)26003,b大腸桿菌CMCC度)44102,E嗜麥芽窄食單胞菌ATCC13637/白色念珠菌CMCC(巧98001，6氣康挫，f左旋氧氣沙星，B抑制率<20%，略去
[0010] 實施例5為了進一步研究該類化合物對大腸桿菌的抑制效果，從初篩的結(jié)果中選 擇抑制率較高的化合物，再作細(xì)篩，它們對大腸桿菌的MIC值如表2。 表2部分化合物對大腸桿菌抑制活性的MIC值
[0011] 化合物（I-12)具有顯著的抗菌活性。
【主權(quán)項】
1. 含硫雜環(huán)查爾酮衍生物，其特征在于，具有如下所示結(jié)構(gòu)通式： 札為2-苯并噻唑基、2-曙唑卩林基、2-曙二唑基、2-嘧哫基； 尺2為3,4, 5_二甲氧基或4_氣基、4_氣基、4_漠基或2, 4_二氣基，2, 6_二氣基。2. 如權(quán)利要求1所述的含硫雜環(huán)查爾酮衍生物，其特征在于，優(yōu)選如下化合物之一：3. 如權(quán)利要求1或2所述的含硫雜環(huán)查爾酮衍生物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于， 將其做為活性成分用于制備抗菌藥物。4. 制備如權(quán)利要求1所述的含硫雜環(huán)查爾酮衍生物的方法，其特征在于，包括以下步 驟：化合物（III)的制備方法： 溶劑中，將1，3_二溴丙烷在堿性條件下和對羥基苯甲醛（II)反應(yīng)得到化合物III，所 用的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鈉、十二水磷酸鈉、磷酸鉀、碳酸氫鉀、 碳酸氫鈉中的一種；所用的溶劑為丙酮、、乙醇、甲醇、異丙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、二氧六 環(huán)、蒸餾水中之一或其中任意兩種或三種的混合物；反應(yīng)在0-90 °C之間進行； 通式（IV)的制備方法： 溶劑中，化合物（III)與取代的巰基雜環(huán)在堿性條件下反應(yīng)，用薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)進 程，反應(yīng)完成后，經(jīng)柱層析得到純品化合物（IV)的固體；所用的溶劑為丙酮、乙腈、乙醇、 甲醇、異丙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、蒸餾水中之一或其中任意兩種或三種的混合 物；反應(yīng)在0-90 °C之間進行； 所述取代的巰基雜環(huán)選：2_巰基苯并噻唑、2-巰基噻唑啉、2-巰基噻二唑、2-巰基嘧 啶； 通式（I)的制備方法： 溶劑中，通式（IV)化合物與取代苯乙酮在堿性條件下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，冷凝，析 出固體，抽濾即得到通式（I)化合物；所用的溶劑為丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、異丙醇蒸餾水 中之一或其中任意兩種或三種的混合物；反應(yīng)在0-90 °C之間進行； 所述取代苯乙酮選：3,4, 5-三甲氧基苯乙酮或4-氟苯乙酮、4-氯苯乙酮、4-溴苯乙酮 或2, 4-二氯苯乙酮，2, 6-二氯苯乙酮。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類含硫雜環(huán)查爾酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明利用經(jīng)典的親核反應(yīng)將硫雜環(huán)與查爾酮母核骨架拼接，簡單高效，綠色環(huán)保地合成了含硫雜環(huán)查爾酮衍生物。其具有如下結(jié)構(gòu)通式：？R1為2-苯并噻唑基、2-噻唑啉基、2-噻二唑基、2-嘧啶基；R2為3，4，5-三甲氧基或者為氟、氯、溴在苯環(huán)上不同位置單取代或雙取代。該類化合物體外抗菌活性試驗表明對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌和白色念珠菌有一定抑制活性，尤其對大腸桿菌有強烈的抑制活性，可作為進一步開發(fā)的候選或者先導(dǎo)化合物，應(yīng)用于制備抗菌藥物。
【IPC分類】A61P31/04, C07D285/125, C07D277/72, C07D239/38, A61P31/10, C07D277/16
【公開號】CN105254586
【申請?zhí)枴緾N201510578549
【發(fā)明人】劉宏民, 張賽揚, 付冬君, 張雁冰
【申請人】鄭州大學(xué)
【公開日】2016年1月20日
【申請日】2015年9月11日