一種凡德他尼化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種凡德他尼化合物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 凡德他尼（Vandetanib)是一種多祀點酪氨酸激酶抑制劑，屬苯胺哇挫嘟類化合 物，被稱"二代易瑞沙"，不僅作用于腫瘤細胞的EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，還可抑 制其他酪氨酸激酶W及絲氨酸/蘇氨酸激酶。凡德他尼是第一個批準(zhǔn)的髓樣甲狀腺癌 (me化llarythyroidcancer)治療藥物，適用于治療不能切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移的有癥狀 或進展的髓樣甲狀腺癌。其化學(xué)名稱為：4-(4-漠-2-氣苯胺基）-6-甲氧基-7-[(l-甲基 贓晚-4-基）甲氧基]哇挫嘟，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004]目前該化合物的合成方法如下：
[0005] 阿斯利康美國專利US7173038公布了如下幾種方法：
[0006]方法一：
[0007]
[0008]方法二：
[0009]
[0010] 其中式A結(jié)構(gòu)化合物合成方法如下：
[00111
[0012] 專利W097/32856、W097/22596、W098/13354、W098/10987 和W001/32651、分別報道 了W香草酸甲醋、或3,4-二徑基苯甲酸醋或3,4-二徑基苯甲醒等為原料，通過徑基的保護 W及硝化、胺化、成環(huán)等常規(guī)步驟制得哇挫酬衍生物，該衍生物經(jīng)氯化后，與4-漠-2-氣苯 胺反應(yīng)發(fā)生4-位取代反應(yīng)，再通過7-位側(cè)鏈轉(zhuǎn)換制得凡德他尼。
[0013]專利W02007/036713、W02004/071397、W02010/028254等報道的合成路線是W 哇挫酬衍生物為原料，先將哇挫嘟環(huán)上的的氮原子保護（PG3)，然后脫除7-位徑基保護基 (PGi)，與側(cè)鏈反應(yīng)生成中間體6-甲氧基-7-[(1-甲基贓晚-4-基）甲氧基]-3,4-二氨哇 挫嘟-4-酬。該中間體氯化后，再與4-漠-2-氣苯胺反應(yīng)，得到凡德他尼。
[0014]目前凡德他尼的合成方法盡管很多，但存在合成路線過于繁瑣或生產(chǎn)成本高的問 題。且哇挫嘟母核的縮合是通過其氯代物來實現(xiàn)的，由于氯代反應(yīng)必須設(shè)及Ξ氯化憐、五氯 化憐、二氯亞諷、光氣或Ξ氯氧憐等氯化劑，對環(huán)境有害。所W有必要尋求一種能簡化工藝 步驟、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染和提高收率的新的凡德他尼的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明的目的是提供一種凡德他尼化合物的新合成方法，W解決現(xiàn)有技術(shù)中合成 路線過于繁瑣、生產(chǎn)成本高、對環(huán)境有害等問題。
[0016] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0017] 一種凡德他尼化合物的新合成方法，該合成方法工藝相對簡單、原料易得、操作可 控，收率及純度較高，且對環(huán)境友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[001引合成路線如下：
[0019]
[0020] 具體地，該合成方法包括如下步驟：
[0021] 步驟1):向反應(yīng)瓶中加入化合物I、碳酸鐘、DMF控溫反應(yīng)，待溫度穩(wěn)定，加入化合 物II反應(yīng)，反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理得化合物III;
[002引步驟。：化合物III溶解在醋酸中，攬拌，向反應(yīng)瓶中緩慢加入hn03和H2SO4的混合 物，升溫并控制溫度反應(yīng)，反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理得化合物IV;
[002引步驟：3):將化合物IV、10%鈕碳、乙酸乙醋加入加氨反應(yīng)蓋中，氮氣置換，通入氨 氣，控制溫度反應(yīng)，反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理得化合物V;
[0024]步驟4):將化合物V、異丙醇、化合物VI、無水Ξ氯化侶加入反應(yīng)瓶中，充氮保護， 升溫并控制溫度進行反應(yīng)，反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理得化合物W;
[00巧]步驟5):將化合物W、甲酸加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流，反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)后處理得化 合物W;
[0026]步驟6):將化合物ν?Π、Ξ氣乙酸、二氯甲燒加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)后處理得 化合物IX;
[0027] 步驟7):將化合物IX、甲醒、甲酸加入反應(yīng)瓶中，加熱，控制溫度反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束經(jīng) 后處理得凡德他尼；
[0028] 優(yōu)選地，該合成方法步驟如下：
[002引步驟1):向反應(yīng)瓶中加入化合物I、碳酸鐘、DMF控溫反應(yīng)，待溫度穩(wěn)定，加入化合 物II，升溫，控制溫度反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束將反應(yīng)液加入20倍水中，析出固體，抽濾干燥得3 ;
[0030] 步驟。：化合物III溶解在醋酸中，攬拌，向反應(yīng)瓶中緩慢加入HN03和H2SO4的混合 物，升溫并控制溫度反應(yīng)，反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加入10倍水中，冷卻后，加入20%氨氧化 鋼水溶液調(diào)抑至中性，攬拌3-5小時，抽濾干燥得化合物IV;
[003。 步驟扣：將化合物IV、10%鈕碳、乙酸乙醋加入加氨反應(yīng)蓋中，氮氣置換，通入氨 氣，控制溫度反應(yīng)，過濾，2倍乙酸乙醋洗涂，減壓蒸饋至剩余Ξ分之一液體，降溫15-20°C 攬拌2小時，抽濾干燥得化合物V;
[0032] 步驟4):將化合物V、異丙醇、化合物VI、無水Ξ氯化侶加入反應(yīng)瓶中，充氮保護， 升溫并控制溫度進行反應(yīng)，反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加入10%硫酸水溶液，攬拌1小時，抽 濾，水洗，乙醇洗，干燥得化合物W;
[0033] 步驟5):將化合物W、甲酸加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流，反應(yīng)結(jié)束，放至室溫，加入 2倍水，攬拌1小時，加入20%氨氧化鋼水溶液調(diào)抑至中性，抽濾，干燥得化合物W;
[0034] 步驟6):將化合物ν?Π、Ξ氣乙酸、二氯甲燒加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)結(jié)束，加入30倍的 水中，析出固體，抽濾，水打漿一次，固體用10倍甲醇溶解，用氨水調(diào)抑至8-9,抽濾，水洗， 干燥得化合物IX;
[0035] 步驟7):將化合物IX、甲醒、甲酸加入反應(yīng)瓶中，加熱，控制溫度反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束減 壓蒸饋出溶劑，加入5倍體積熱水?dāng)埌?小時，加入20%氨氧化鋼水溶液調(diào)pH至10-14,加 入5倍二氯甲燒，攬拌1小時抽濾，收集濾液減壓濃縮至干，加入10倍正己燒和乙酸乙醋的 混合液攬拌2小時抽濾干燥得凡德他尼。
[0036] 優(yōu)選地，步驟1)中所述化合物I、碳酸鐘與化合物II的摩爾比為1:1.2:1-2,化合 物I與DMF的質(zhì)量體積比為1 :10-15,所述反應(yīng)溫度為80-110。反應(yīng)時間為5-10小時。
[0037] 優(yōu)選地，步驟。中所述化合物III、HN03與Η2SO4的摩爾比為1:1-2:3-6,所述混合 物滴加時間控制在0. 5-1小時內(nèi)；所述反應(yīng)溫度為0-20°C，反應(yīng)時間為1-3小時。
[0038] 優(yōu)選地，步驟3)中所述化合物IV與10%鈕碳的質(zhì)量比為1:0.2,化合物IV與乙 酸乙醋的質(zhì)量體積比為1 :5 ;所述通入氨氣為反應(yīng)蓋內(nèi)壓力為0. 4-0.6Mpa，反應(yīng)溫度為 40-60°C，反應(yīng)時間為4-6小時。
[0039] 優(yōu)選地，步驟4)中所述化合物V與異丙醇的質(zhì)量體積比為1:10-15,化合物V與 無水Ξ氯化侶的摩爾比為1:5,化合物V與化合物VI的摩爾比為1:1-2;所述反應(yīng)溫度為 150-200°C，反應(yīng)時間8-10小時。
[0040] 優(yōu)選地，步驟5)中所述化合物W與甲酸的質(zhì)量體積比為1 :10 ;所述反應(yīng)時間為 9-11小時。
[0041] 優(yōu)選地，步驟6)中所述化合物W與Ξ氣乙酸的質(zhì)量體積比為1 :2. 2,反應(yīng)時間為 0. 5-2小時。
[0042] 優(yōu)選地，步驟7)中所述化合物IX與甲醒的摩爾比為1:1.6,化合物IX與甲酸的質(zhì) 量體積比為1 :5,所述反應(yīng)溫度為90-110°C，反應(yīng)時間為4-6小時，所述混合液中正己燒與 乙酸乙醋的體積比為1:1。
[0043] 本發(fā)明的質(zhì)量體積比的單位為g/ml。
[0044] 本發(fā)明給出的凡德他尼的合成方法，具有的有益效果為：
[004引 （1)起始原料化合物I市場易得，降低了生產(chǎn)成本；
[0046] (2)相對于現(xiàn)有的先閉環(huán)再氯化最后氨化的路線，減少了工藝步驟，提高了收率， 且反應(yīng)過程易操作，制備周期短；
[0047] (3)無需氯代反應(yīng)，避免了具有腐蝕性的Ξ氯化憐、五氯化憐、二氯亞諷、光氣或Ξ 氯氧憐等氯化劑的使用，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0048] 為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實施例來做進一步的說明，但具體 的實施方式并不是對本發(fā)明的內(nèi)容所做的限制。
[004引實施例1:凡德他尼的制備
[0050] 步驟1):向反應(yīng)瓶中加入化合物I45. 0g(300mmol)，碳酸鐘49. 7g(360mmol)、 DMF450ml，控溫15°C攬拌30分鐘左右，溶液溶清，加入化合物II110. 9g(300mmol)，升 溫至80°C反應(yīng)10小時，反應(yīng)結(jié)束將反應(yīng)液加入20倍水中，析出固體，抽濾干燥得化合物 III98. 9g，收率 95. 2%，純度 99. 62% (HPLC);
[0051] 步驟2):化合物III90.lg(260mmol)溶解在醋酸300ml中，攬拌，向反應(yīng)瓶中緩慢 加入68%的HNO3I7. 0ml和98%的H2SO455. 7ml的混合物，在0. 5小時內(nèi)加完，0°C反應(yīng)1小 時，反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫。加入冰水冷卻，20 %氨氧化鋼水溶液調(diào)抑至中性，攬拌5小時， 抽濾干燥得化合物IV95. 8g，收率94. 1 %，純度99. 71 % (HPLC);
[005引步驟扣：將化合物IV90. 0g(230mmol)、10%鈕碳18.Og、乙酸乙醋450ml加入加 氨反應(yīng)蓋中，氮氣置換，通入氨氣至壓力0.6Mpa，40°C反應(yīng)6小時，過濾，2倍乙酸乙醋洗 涂，減壓蒸饋至剩余Ξ分之一液體，降溫15°C攬拌2小時抽濾干燥得化合物V77.Ig，收率 92. 8%，純度 99. 35% (HPLC);
[0053]步驟 4):將化合物V72. 3g(200mmol)、異丙醇 720ml、化合物VI38. 0g(200mmol)、 無水Ξ氯化侶133. 3g(l〇〇〇mm〇l)加入反應(yīng)瓶中，充氮保護，升溫至15