單6-(氮雜環(huán)取代)蒽醌二氯化鉑配合物及其制備方法和應(yīng)用
【專利說明】單6-(氮雜環(huán)取代）蔥釀二氯化巧配合物及其制備方法和 應(yīng)用
[0001] 本申請是申請日為2013年11月19日、申請?zhí)枮?01310589727. 3、發(fā)明名稱為 《6-(氮雜環(huán)取代）蔥釀二氯化銷配合物及其制備方法和應(yīng)用》的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其設(shè)及抑制腫瘤細胞生長、具有抗腫瘤效果的6-(氮雜 環(huán)取代）蔥釀二氯化銷配合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003] 蔥釀類化合物是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的廣譜抗腫瘤藥物，其中阿霉素（ADR)， 柔紅霉素值NR)和米托蔥釀（IDA)等為其代表藥物，對治療乳腺癌等實體瘤及急性非淋己 細胞白血病有良好效果，至今仍是市場上常用的抗腫瘤藥物。其中米托蔥釀抗癌活性是阿 霉素的5倍，且由于其無氨基糖結(jié)構(gòu)，對屯、臟毒性較低，對非何杰金氏病淋己瘤，白血病，晚 期乳腺癌等腫瘤治療效果較好。其作用機制為DNA嵌入型抗腫瘤藥物，抗腫瘤活性主要來 自于它們的平面結(jié)構(gòu)，運個平面結(jié)構(gòu)可W嵌入到DNA堿基對之間，使DNA雙鏈裂解，從使阻 止DNA復(fù)制，達到抗腫瘤目的。銷類抗腫瘤藥物與蔥釀類相似，主要通過脫氧核糖核酸鏈上 形成鏈內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)，形成DDP-DNA復(fù)合物，來干擾DNA復(fù)制功能，或與核蛋白及胞漿蛋 白結(jié)合來實現(xiàn)抗腫瘤的作用，抗癌作用較強屬于周期非特異性藥物。不同的銷類化合物適 應(yīng)癥、毒性反應(yīng)有很大區(qū)別，毒性譜不同，與非銷類抗癌藥物少有交叉耐藥性，易于臨床與 其他藥物聯(lián)合用藥，主要代表性藥物有順銷、卡銷、奧沙利銷等銷類抗腫瘤藥物。
[0004]
陽〇化]但是，蔥釀類和銷類化合物作為抗腫瘤藥物本身還存在很多缺點和不足，毒性大， 如骨髓毒性、腎毒性、屯、臟毒性等。祀向性差，生物活性單一等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種比米托蔥釀具有更好抗癌活性、安全性及治療窗更寬的 6-(氮雜環(huán)取代）蔥釀二氯化銷類抗腫瘤藥物。
[0007] 本發(fā)明的另一個目的是提供6-(氮雜環(huán)取代）蔥釀二氯化銷類配合物的合成方 法。
[000引本發(fā)明提供了一種具有通式[I]結(jié)構(gòu)的雙6-(氮雜環(huán)取代）蔥釀二氯化銷配合 物。
[0009]
[0010] 其中，A選自于含有亞胺基或琉基或酸基或亞甲基的1~6個碳的鏈狀燒控結(jié)構(gòu)。 優(yōu)選的，A為亞甲基或亞甲琉基。
[0011] 其中，B選自于含有芳香氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)的取代基，所述的芳香氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)的取代基是 Ξ氮挫基、四氮挫基、咪挫基、化挫基、苯并咪挫基、嗎I噪基、嗎I挫基、化晚基、化嗦基、或喀晚 基，每個基團可選的可被1，2或3個Ri所取代，所述R1獨立選自與氨基、面素、C1e烷基、C1e 徑烷基、Cle面代烷基。優(yōu)選的，B為四氮挫基或化晚基或咪挫基。
[0012] 本發(fā)明還提供了一種具有通式[II]結(jié)構(gòu)的單6-(氮雜環(huán)取代）蔥釀二氯化銷配 合物。
[0013]
[0014] 其中，A選自于含有亞胺基或琉基或酸基或亞甲基的1~6個碳的鏈狀燒控結(jié)構(gòu)。 優(yōu)選的，A為亞胺基。
[0015] 其中，B選自于含有芳香氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)的取代基。所述的含有芳香氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)的取 代基是Ξ氮挫基、四氮挫基、咪挫基、化挫基、苯并咪挫基、嗎I噪基、嗎I挫基、化晚基、化嗦基、 或喀晚基，每個基團可選的可被1，2或3個R2所取代，所述R2獨立選自與氨基、面素、C1e燒 基、Cle徑烷基、C1e面代烷基。優(yōu)選的，B為咪挫基。
[0016] 本發(fā)明所提供的雙6-(氮雜環(huán)取代）蔥釀二氯化銷配合物和單6-(氮雜環(huán)取代） 蔥釀二氯化銷配合物中，氮雜環(huán)取代基W氮原子與銷形成配位鍵。
[0017] 上述的任一一個化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，在制備抗腫瘤疾病的藥物 中的應(yīng)用。所述的在制備抗腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用，腫瘤包括：肺癌、肝癌、直腸癌、白血 病、卵巢癌、黑色素瘤等。
[0018] 本發(fā)明的有益效果是：經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)保留米托蔥釀的蔥釀結(jié)構(gòu)母核，在其2位連 接氮雜環(huán)取代基，并通過配位鍵與銷類化合物鍵合得到的一系列6-(氮雜環(huán)取代）蔥釀二 氯化銷化合物對肺癌（H-522)、肝癌（SMMC-7721)、白血病化-562)、乳腺癌燈-47D)、結(jié)腸 癌（肥C-2998)、卵巢癌（IGROVl)等具有較好的抗腫瘤活性。本發(fā)明得到的抗腫瘤化合物6-(氮雜環(huán)取代）蔥釀二氯化銷配合物，具有更好抗腫瘤活性和安全性，在醫(yī)藥領(lǐng)域中治療 肺癌、肝癌、白血病、結(jié)腸癌、卵巢癌是非常有應(yīng)用價值的。
【具體實施方式】
[0019] W下舉出實施例，是為了進一步具體的說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受運些實施例的 限制。下面將詳細描述本發(fā)明的示例性實施方案。然而，運些實施方案僅為說明目的，并不 旨在限制被發(fā)明的范圍。 W20] 實施例1 :雙[6-四氮挫甲基-1,4-二徑基）-蔥釀]二氯化銷配合物（化合物1)
[0021]
[0024]在氮氣保護條件下，在37. 1克化28摩爾）Ξ氯化侶和7. 25克化12摩爾）氯 化鋼熱混合物中加入5. 00克（31毫摩爾）4-甲基鄰苯二甲酸酢、3. 74克（34毫摩爾）對苯 二酪和15.ο克化11摩爾）Ξ氯化侶。混合物在220°C下攬拌2小時后，冷卻到25°C，然 后倒入300毫升冰水中，用12N鹽酸酸化，過濾析出的固體沉淀，用水洗，真空干燥后得到產(chǎn) 物6-甲基-1,4-二徑基蔥釀6. 28克（產(chǎn)率：80% )。 陽0巧]MS:255m/z(M+H). 1護醒R(DMSO-de) :δ12. 94(s, 1H), 12. 90(s, 1H),8. 22化J=8Hz,IH)，8. 12 (s,IH)，7. 63 (d,J=8Hz,IH)，7. 29 (s, 2H)，2. 55 (s, 3H);
[0026] 2、6-甲基-1，4-二（甲氧甲酸基）-蔥釀的合成
[0027]
陽02引在0°C氮氣保護條件下，往干燥的氨化鋼（4. 32克，0. 18摩爾）的100毫升四氨巧 喃懸浮液中緩慢滴加6-甲基-1，4-二徑基蔥釀（20. 5克，0. 08摩爾）的200毫升四氨巧喃 溶液，反應(yīng)液在室溫下攬拌2小時后，緩慢加入加入甲氧甲基氯（12.8克，0. 16摩爾）后繼 續(xù)攬拌2小時，反應(yīng)混合物減壓濃縮并用乙酸、0.1M的氨氧化鋼水溶液萃取，分離乙酸相后 無水硫酸鋼干燥，產(chǎn)物柱層析分離得產(chǎn)物24. 34克，產(chǎn)率88.6%。
[0029] MS:343m/z(M+H).
[0030] iH-NMR(DMS0-d6) :δ8. 11 (d,J=8. 2Hz, 1H)，8. 05 (S, 1H)，7. 65 (d,J=8. 2Hz, 1H) ,7. 31 (s, 2H),6. 05 (s, 4H), 3.66(s,6H), 2. 51 (s, 3H)；
[0031] 3、6-漠甲基-1，4-二（甲氧甲酸基）-蔥釀的合成
[0032]
陽〇3引在500毫升茄型瓶中加入12. 38克（36毫摩爾）6-甲基-1,4-二（甲氧甲酸 基）-蔥釀和6. 1克（34毫摩爾）漠代下二酷亞胺，300毫升四氯化碳回流反應(yīng)21小時，濃縮 反應(yīng)液，乙酸乙醋、水萃取，分出乙酸乙醋相后柱層析分離，得到產(chǎn)物6. 74克（產(chǎn)率47% )。
[0034] MS:421m/z(M+H).
[0035] 'H-NMR(DMS0-d6) :δ8. 13 (d,J=8. 2Hz,IH),8. 07 (s,IH), 7.66(d,J=8. 2Hz,IH) ,7. 28 (s, 2H),6. 15 (s, 4H), 4. 46 (s, 2H), 3. 65 (s,6H)；
[0036] 4、6-乙氯基-1，4-二（甲氧甲酸基）-蔥釀的合成
[0037]
[003引在500毫升茄型瓶中，氮氣保護下，加入6-漠甲基-1，4-二（甲氧甲酸基）-蔥 釀5. 06克（12毫摩爾），氯化鋼0. 59克（12毫摩爾），乙臘溶劑100毫化50°C下攬拌反應(yīng) 4小時后，將溶液旋干，100毫升乙酸乙醋、100毫升水萃取，分出乙酸乙醋相后減壓濃縮，粗 產(chǎn)物柱分離得到產(chǎn)物4. 03克。（產(chǎn)率91%)。
[0039] MS:368m/z(M+H).
[0040] 'H-NMR(DMS0-d6) :δ8. 17 (d,J=8. 2Hz,IH),8. 10 (s,IH), 7. 76 (d,J=8. 2Hz,IH) ,7. 38 (s, 2H),6. 23 (s, 4H), 4. 36 (s, 2H), 3. 67 (s,6H)； 陽OW 5、6-四氮挫甲基-1，4-二（甲氧甲酸基）-蔥釀的合成
[0042]
[0043] 在100毫升茄型瓶中加入2. 21克化毫摩爾）的6-乙氯基-1,4-二（甲氧甲酸 基）-蔥釀，50毫升干燥N，N-二甲基甲酯胺，2. 34克（36毫摩爾）疊氮化鋼，2克（38毫摩 爾）氯化錠，混合物120°C下攬拌2. 5小時，冷卻到室溫后倒入100毫升冰水中，加入100毫 升乙酸乙醋，2克亞硝酸鋼消除剩余疊氮化鋼，2N稀鹽酸酸化，然后室溫下攬拌30分鐘，分 出乙酸乙醋相，減壓濃縮柱層析分離得到產(chǎn)物2. 15克，產(chǎn)率87 %。
[0044] MS:411m/z(M+H).
[0045] iH-NMR(DMS0-d6) :δ8. 22 (d,J=8.OHz, 1H)，8. 15 (S, 1H)，7.86(d,J=8. 2Hz, 1H) ，7. 32 (s, 2H)，6. 33 (s, 4H)，5. 08 (br,IH)，4. 15 (s, 2H)，3. 54 (s,6H);
[0046] 6、雙[6-四氮挫甲基-1，4-二徑基）-蔥釀]二氯化銷配合物（化合物1)的合成
[0047]
[0048] 在（0. 208克，1毫摩爾）四氯銷酸鐘的30毫升水/鹽酸（4M，15:1)溶液中，加入 6-四氮挫甲基-1，4-二（甲氧甲酸基）-蔥釀0. 82克（2毫摩爾），混合物回流攬拌6小時 后室溫下繼續(xù)攬拌8小時。過濾析出固體，用水、甲醇、乙酸洗涂，真空干燥，得到產(chǎn)物0. 89 克（產(chǎn)率98.0% )。
[0049] iH-NMR(DMS0-d6):513.11(8，1H), 12. 97(8, 1H),8. 26(d，J= 8.OHz,IH)，8. 16 (s,IH)，7. 64 (d,J=8.OHz,IH)，7. 27 (s, 2H)，4. 11 (s, 2H);
[0050] 元素分析：佑化sCizNAPt)計算值：C，化30化2. 00;實測值：C，化28化2. 02.
[0051] 實施例2:雙6-[(3-氨基化晚）甲基]-1,4-二徑基蔥釀二氯化銷配合物（化合 物2)
[0052]
[0053] 1、6-[(3-氨基化晚）甲基]-1,4-二（甲氧甲酸基）蔥釀的合成
[0054]
[0055] 氮氣保護下，在500毫升茄型瓶中加入6-漠甲基-1,4-二（甲氧甲酸基）-蔥釀 5. 06克（12毫摩爾），3-氨基化晚1. 32克（12毫摩爾），3. 31克碳酸鐘（24毫摩爾），丙酬 溶劑300毫升，回流攬拌反應(yīng)4小時后，將溶液旋干，用100毫升乙酸乙醋、100毫升水萃取， 分出乙酸乙醋相后減壓濃縮，粗產(chǎn)物柱分離得到產(chǎn)物4. 35克。（產(chǎn)率83% )。 陽化6] MS:435m/z(M+H).
[0057] iH-NMR(DMS0-d6) :δ8. 28 (d,J=8. 2Hz,IH)，8. 21 (s,IH)，7. 81 (dd,J= 1. 2,J= 4.OHz,IH)，7.68(d,J=8.OHz,IH)，7. 52 (dd,J= 4. 0,J=8.OHz,IH)，7. 32 (s,IH)，7. 25(s ，2H)，6. 78 (dd,J= 1. 2Hz,J=