3。至55。（布拉格角2目）連續(xù)進(jìn)行，增量為0.017。， W47]-每步測(cè)量時(shí)間：35. 53秒。 W48] 根據(jù)實(shí)例1或?qū)嵗?的方法獲得的油exinostate甲苯橫酸鹽的形式I的X粉末 衍射圖W衍射線位置（布拉格角2Θ，W度數(shù)±0.2°表示）、晶面間距（WA表示）和相對(duì) 強(qiáng)度（表示為相對(duì)于最強(qiáng)衍射線的百分比）表示。明顯的衍射線已校錄于下表中：
[0049]
[0050] 連例4 ;油exinostate甲苯碼酉參瑞的晶體形式I(晶胞）
[0051] 通過(guò)在環(huán)境溫度下攬拌混懸液24小時(shí)，然后過(guò)濾來(lái)制備油exinostate甲苯橫酸 鹽在2, 2, 2-Ξ氣乙醇中的飽和溶液。然后將ImL所得的溶液傾注進(jìn)1.8-mLHPLC瓶中，向 其添加0.25mL的水。將該溶液在環(huán)境溫度下保持75分鐘。在離屯、然后干燥后，分離固體 供分析。從所獲得的晶體中取足量的晶體W供單晶X-射線衍射分析。上面單晶的晶體結(jié) 構(gòu)使用配備具有鋼對(duì)陰極的F貼90發(fā)生器(λM玲K沒(méi)??；^0方()辦矣）的化址6重KaOTa〇：0衍 射儀測(cè)定，對(duì)于0，角度范圍為2°至27.5°。確立如下參數(shù)：
[00巧-晶胞：二斜晶胞
[0053] -晶胞參數(shù)：練-10.4曼？A，紛.!A,e;巡:激U5穿矣，曰= 73.971。，β =79. 040°，丫 = 72. 683°
[0054] -空間群：Ρ-1
[0055] -晶胞中的分子數(shù)目：4
[0056] -晶胞的體積：V減巡28 0
[0057] -密度：d= 1. ；M5g/cm3。
[0058] 連例5 ;油exinostate甲苯碼酉參瑞的晶體形式I(抗曼升'譜）
[0059] 通過(guò)拉曼光譜對(duì)油exinostate甲苯橫酸鹽的形式I進(jìn)行表征。該光譜使用785皿 激光W漫反射模式（RamanStation400,銷金埃爾默公司（Perki址Imer))記錄。通過(guò)CCD 檢測(cè)器記錄信號(hào)。波長(zhǎng)位移取決于材料并且是該材料的特性，其使得能分析化學(xué)組成和分 析所研究樣品的分子排列。該光譜W最大功率（100%激光容量）、1〇〇μπι的光斑尺寸、二十 次2秒曝光和2cm1的光譜分辨率采集。所探究的光譜范圍為0至3278cm1。
[0060] 在如下位置觀察到明顯的峰：940cm\l088cmi、1132cmi、1242cmi、1360cm\ 1608cm1。
[0061] 連例Θ;油exinostate甲苯碼酉參瑞的晶體形式I(固杰NMR譜）
[0062] 還通過(guò)固態(tài)NMR譜對(duì)油exinostate甲苯橫酸鹽的形式I進(jìn)行表征。在如下條件 下用具有4-mmCP/MASSBVTN型探針的化址erSBAvance譜儀在環(huán)境溫度下記錄"CNMR 譜：
[0063] -頻率：125. 76MHz，
[0064]-譜寬：40曲z， W65]-樣品的魔角旋轉(zhuǎn)速率：10曲z，
[0066] -脈沖序列：采用SPINAL64去禪（去禪功率：80kHz)的CP(交叉極化），
[0067]-重復(fù)延遲：10s， W側(cè)-采集時(shí)間：35ms， 柳例-接觸時(shí)間：4ms，
[0070]-掃描次數(shù)：4096。
[0071] 在傅立葉變換之前將切趾函數(shù)（"5化譜線增寬）應(yīng)用于所收集的信號(hào)。相對(duì)于 金剛燒的樣品（金剛燒的最高頻峰具有38. 48ppm的化學(xué)位移）參比因而獲得的譜。 陽(yáng)〇7引 已在下表中校錄了所觀察到的峰（Wppm±0.化pm表示）：
[0073]
[0074] 連例7 :藥物紀(jì)合物
[0σ7日]用于制備1000片每片含有l(wèi)OOmg油exinostate(W堿當(dāng)量表示）的片劑的配方：
[0076] ΑΙκ巧i縱找磁巧甲幕.姨隸據(jù) I礙.4g 載綠--'水合輪 2BJ容 硬纔釀·錢(qián) 2、誨 玉卷波獄 TSg 素芽魏讀 SOg 克永狡緣二聚化轅 I容 薇甲基If潑索轉(zhuǎn) 1%
[0077] 連例8:吸術(shù)忡
[0078] 油exinostate甲苯橫酸鹽的形式I的吸濕性使用重量法水蒸氣吸附分析值VS-動(dòng) 態(tài)水分吸附分析值ynamicVaporSo巧tion))來(lái)評(píng)估。將5至lOmg精確稱量的藥品樣品 置于在25°C受控濕度下工作的DVS樣品盤(pán)中。在0%RH(相對(duì)濕度）下干燥W及在兩個(gè) 后續(xù)的循環(huán)期間干燥的同時(shí)記錄質(zhì)量變動(dòng)，所述循環(huán)為W每小時(shí)10%的速率增加和降低在 0-90%RH范圍內(nèi)的相對(duì)濕度線性變動(dòng)。當(dāng)達(dá)到0%或90%RH時(shí)保持相對(duì)濕度恒定直至在 15小時(shí)時(shí)限內(nèi)質(zhì)量變動(dòng)小于0.002%/分鐘。
[0079] 當(dāng)樣品在25°C下暴露于包括0%至90%的相對(duì)濕度時(shí)，通過(guò)DVS分析檢測(cè)到低于 0. 5%的重量增加。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.N-羥基-4-{2-[3-(N，N-二甲基氯基甲基）苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯 甲酰胺甲苯磺酸鹽或其溶劑化物。2. 式（I)表示的abexinostate的甲苯磺酸鹽：3. 式（II)表示的根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽：4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中的一項(xiàng)所述的abexinostate甲苯磺酸鹽的晶體形式I，其特 征在于其具有展現(xiàn)出如下衍射線（布拉格角2Θ，以度數(shù)±0. 2°表示）的X粉末衍射圖： 6. 50 ；9, 94 ；11, 35 ；12, 33 ；14, 08 ；18, 95 ；21, 08 ；27, 05〇5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的abexinostate甲苯磺酸鹽的晶體形式I，其特征在于其具 有展現(xiàn)如下衍射線（布拉格角2Θ，以度數(shù)±0. 2°表不）的X粉末衍射圖：6. 50 ;9. 94 ; 11. 35 ;12· 33 ;14· 08 ;18· 95 ;19· 61 ;19· 96 ;21· 08 ;22· 82 ;23· 61 ;27· 05。6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的abexinostate甲苯磺酸鹽的晶體形式I，其特征在 于其具有如下X粉末衍射圖，所述衍射圖使用配有tCelerator檢測(cè)器的PANalytical X^PertProΜΗ)衍射儀測(cè)量并且以衍射線位置（布拉格角2Θ，以度數(shù)± 〇. 2 °表示）和 晶面間距d(以A表示）來(lái)表示：7.根據(jù)權(quán)利要求4全6中的一項(xiàng)所還的abexinostate甲苯傾酸鹽的晶體形式I，其特 征在于其具有在位置1608cm1處具有明顯的峰的拉曼光譜。8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中的一項(xiàng)所述的abexinostate甲苯磺酸鹽的晶體形式I，其特 征在于其具有在位置940cm\ 1088cm\ 1132cm\ 1242cm\ 1360cm\ 1608cm1處具有明顯 的峰的拉曼光譜。9. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中的一項(xiàng)所述的abexinostate甲苯磺酸鹽的晶體形式I，其特 征在于其具有展現(xiàn)如下峰（以ppm±0. 2ppm表示）的固態(tài)13CCP/MASNMR譜：121. 2ppm、 122.lppm、123. 5ppm、126.Oppm、126. 8ppm、128. 2ppm、128. 9ppm、143. 4ppm、144. 6ppm、 153. 8ppm、159ppm、16L2ppm和 162.lppm〇10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的abexinostate甲苯磺酸鹽的晶體形式I，其特征在于其具 有展現(xiàn)如下峰（以ppm±0. 2ppm表示）的固態(tài)13CCP/MASNMR譜：11. 一種藥物組合物，其含有作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1至3中的一項(xiàng)所述的 abexinostate甲苯磺酸鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。12. -種藥物組合物，其含有作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求4至10中的一項(xiàng)所述的 abexinostate甲苯磺酸鹽的晶體形式I以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。13. 根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的藥物組合物，其用于治療癌癥。14. 根據(jù)權(quán)利要求11至13中的一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述癌癥為癌、腫瘤、贅生 物、淋巴瘤、黑素瘤、膠質(zhì)瘤、肉瘤或胚細(xì)胞瘤。15.根據(jù)權(quán)利要求4至10中的一項(xiàng)所述的abexinostate甲苯磺酸鹽的晶體形式I的 制備方法，其中使所述abexinostate在極性介質(zhì)中在對(duì)甲苯磺酸的存在下結(jié)晶。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的abexinostate甲苯磺酸鹽的晶體形式I的制備方法，其中 所述極性介質(zhì)由選自水、醇、酮和酯的一種或多種溶劑組成。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的abexinostate甲苯磺酸鹽的晶體形式I的制備方法，其中 所述極性介質(zhì)為二元混合物，所述二元混合物的一種組分為水。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的abexinostate甲苯磺酸鹽的晶體形式I的制備方法，其 中所述極性介質(zhì)為選自如下的二元混合物：丙酮/水、乙醇/水、異丙醇/水和甲基乙基酮 /水。19.根據(jù)權(quán)利要求15至18中的一項(xiàng)所述的abexinostate甲苯磺酸鹽的晶體形式I的 制備方法，其中所述結(jié)晶使用十分小量的所述abexinostate甲苯磺酸鹽的晶體形式I加晶 種。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了式(II)表示的Abexinostate甲苯磺酸鹽：及其晶體形式I，通過(guò)其X粉末衍射圖、其拉曼光譜及其固態(tài)13C？CP/MAS？NMR譜對(duì)其進(jìn)行了表征。
【IPC分類】A61K31/343, A61P29/00, C07D307/85, A61P35/00
【公開(kāi)號(hào)】CN105263917
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480012148
【發(fā)明人】安妮·皮蒙特-加羅, 菲利普·勒泰利耶
【申請(qǐng)人】制藥公司
【公開(kāi)日】2016年1月20日
【申請(qǐng)日】2014年3月3日
【公告號(hào)】CA2903369A1, EP2964622A1, US9115108, US20140249215, US20150315167, WO2014135776A1