作為bet抑制劑的吡唑并-吡咯烷-4-酮衍生物及其在治療疾病中的用圖
【專利說明】作為BET抑制劑的化畦并-化略燒-4-鋼衍生物及其在治 療疾病中的用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明提供了化挫并-化咯燒-4-酬衍生物及其作為BET抑制劑在治療病癥或疾 病例如癌癥中的用途。
[000引發(fā)明背景
[000引 BET蛋白是由基因B畑2、B畑3、B畑4或B畑T編碼的蛋白質(zhì)。運(yùn)些蛋白質(zhì)各自具有 兩個N-末端漠結(jié)構(gòu)域。漠結(jié)構(gòu)域包含保守的~110個氨基酸片段，運(yùn)些片段在至少42種 不同的蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)，所述不同的蛋白質(zhì)特異性地與例如出現(xiàn)在組蛋白尾上的乙酷化賴氨 酸相互作用（Filippakopoulos和Knapp,陽BSLetters, 586 (2012) ,2692-2704)。組蛋白是 染色質(zhì)的組成部分，并且其共價修飾包括賴氨酸乙酷化調(diào)芐基因轉(zhuǎn)錄。漠結(jié)構(gòu)域由此被認(rèn) 為通過將蛋白質(zhì)募集至被賴氨酸乙酷化的特異性模式標(biāo)記的基因而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。
[0004] 幾份公布的報告將BET蛋白家族與疾病包括癌癥、代謝疾病和炎癥建立關(guān)聯(lián)。由 染色體易位導(dǎo)致的BRD4或BRD3和睪丸（NUT)基因中的核蛋白質(zhì)的致癌基因融合體是潛在 的稱作NUT中線癌的攻擊性癌癥（化ench等人，JClinOncol, 22(2004)，4135-9 ;化ench 等人，JClinPathol, 63 (2008) ,492-6)。B畑3/4漠結(jié)構(gòu)域在運(yùn)些融合蛋白質(zhì)中是保守的， 并且它們通過敲除或選擇性BET漠結(jié)構(gòu)域抑制劑JQ1的抑制導(dǎo)致體外和動物腫瘤模型中 的運(yùn)些癌細(xì)胞死亡和/或分化（Filippakopoulos等人，化1:腳6, 468 (2010), 1067-73)。已 經(jīng)顯示JQ1和幾種其它選擇性邸T抑制劑結(jié)合邸T漠結(jié)構(gòu)域并且由此防止乙酷基-賴氨 酸結(jié)合，運(yùn)防止了邸T蛋白與染色質(zhì)相互作用并且由此調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。還從作為急性髓性白血 病（AML)中的祀標(biāo)的RNAi篩選中鑒定了B畑4狂uber等人，化Uire，478(2011)，524-8)。 運(yùn)一發(fā)現(xiàn)在體外和體內(nèi)、使用BET抑制劑JQ1和另一種稱作I-BET151的在化學(xué)上與JQ1 無關(guān)的選擇性邸T抑制劑得到驗證值awson等人，化化re, 478(2011)，529-33)。運(yùn)些和 其它研究顯示邸T抑制劑具有在急性白血病、多發(fā)性骨髓瘤和其它血液惡性腫瘤中具有廣 譜的抗癌活性。在幾種癌癥模型中，已經(jīng)觀察到在BET抑制時致癌基因轉(zhuǎn)錄因子Myc的急 劇下調(diào)值elmore等人，Cell,146(2011),904-17;Me;rtz等人，Ργοο化tlAcadSciUS A, 108(2011)，16669-74)。更近期的研究啟示BET抑制劑的治療潛能擴(kuò)展至其它癌癥適應(yīng) 證，例如肺癌和腦癌。
[0005] 據(jù)報道，另一種稱作I-BET762的在化學(xué)結(jié)構(gòu)上及其在結(jié)合邸T漠結(jié)構(gòu)域方式 上與JQ1緊密相關(guān)的邸T抑制劑調(diào)節(jié)關(guān)鍵炎性基因的表達(dá)，并且由此在小鼠模型中防止 內(nèi)毒素性休克和細(xì)菌誘導(dǎo)的脈毒癥（Nicodeme等人，化化re, 468 (2010)，1119-23)。運(yùn) 組數(shù)據(jù)已經(jīng)用于支持邸T抑制劑RVX-208在患有動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、血脂 異常、糖尿病和其它屯、血管疾病的患者的臨床試驗中的臨床評價（McNei11，化rr化in InvestigDrugs, 3(2010), 357-64 和WWW.clinicaltrials.gov)，已經(jīng)顯不RVX-208 和 I-BET762上調(diào)載脂蛋白A-I，運(yùn)在設(shè)及組織膽固醇水平方面具有關(guān)鍵性。最后，BET蛋 白與幾種病毒的傳播和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)相關(guān)，并且由此認(rèn)為BET抑制劑可能具有抗病毒活性 (Weidner-Glunde,FrontiersinBioscience15 (2010), 537-549)。
[0006] 總之，BET漠結(jié)構(gòu)域抑制劑在幾種人疾病中具有治療潛能。
[0007]
[0008]
[000引 發(fā)明概述
[0010] 仍然需要用于治療癌癥的新的治療和療法。本發(fā)明提供了作為BET抑制劑的化合 物、其可藥用鹽、其藥物組合物及其組合。本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療、預(yù)防或改善癌癥的方 法，該方法包含給有此需要的個體施用有效量的BET抑制劑。
[0011] 本文描述了本發(fā)明的多個實施方案，特別感興趣的本發(fā)明化合物在本文所述的生 物學(xué)測定中具有良好的效能。在另一個方面，它們應(yīng)當(dāng)具有有利的安全性。在另一個方面， 它們應(yīng)當(dāng)具有有利的藥代動力學(xué)特性。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，實施方案1提供了式（I)化合物或其鹽，
[0013]
[0014] 其中
[001引A選自
[0016]
[0021] Ri是甲基，其任選被1個或2個氣取代；
[0022] R2選自氯和氣；
[002引R3選自（C1-C4)烷基和環(huán)丙基；并且R4選自（C1-C4)烷基，其任選被-0H 或-0-(Ci-C4)烷基取代；被-0H取代的面代（C1-C4)烷基；或
[0024]
[00巧]或
[0026] R3 是
[0027] 并且R4選自Η;任選被-0H或-0-(C1-C4)烷基取代的（C1-C4)烷基； ? 和環(huán)丙基；R5是Η;
[0028] R6選自甲基、甲氧基、-ΝΗ2和-NH-C(0) -(C1-C4)烷基；
[0029] R7是甲氧基；并且*表示與分子的其余部分的連接點(diǎn)。
[0030] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含治療有效量的式（I)或 其子式定義的化合物或其鹽和一種或多種可藥用載體。
[0031] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了組合產(chǎn)品，特別是藥物組合產(chǎn)品，其包含治療 有效量的式（I)或其子式定義的化合物或其鹽和一種或多種治療活性劑。
[00礎(chǔ)詳細(xì)描述
[0033] 下文描述了本發(fā)明第一個方面的許多實施方案巧)，其中為方便起見，實施方案1 與之相同。
[0034] 除非另有指定，否則術(shù)語"本發(fā)明化合物"是指式訊及其子式的化合物及其鹽W 及所有的立體異構(gòu)體（包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體）、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和同位 素標(biāo)記的化合物（包括気取代物）W及內(nèi)在形成的部分。
[003引除非另有指定，否則術(shù)語"本發(fā)明化合物"是指式訊及其子式的化合物及其鹽W及所有的立體異構(gòu)體（包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體）、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體和同位素標(biāo)記的化 合物（包括気取代物）W及內(nèi)在形成的部分。
[0036]本文所用的術(shù)語4烷基"是指具有1至4個碳原子的完全飽和的支鏈或非支鏈 控部分。Cl4烷基的有代表性的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、異下 基和叔下基。
[0037] 本文描述了本發(fā)明的多個實施方案。認(rèn)為每個實施方案中指定的特征可W與其它 指定的特征組合，提供本發(fā)明進(jìn)一步的實施方案。
[003引因此，本發(fā)明提供了如上文實施方案1所述的式（I)化合物。
[0039] 實施方案1. 1.式（I)化合物或其鹽，
[0040]
[0044] B是
[0045]
?
[0046] C是
[0047]
[004引 R堪甲基，其任選被1個或2個氣取代；
[0049] R2選自氯和氣；
[0050] R3選自（C1-C4)烷基和環(huán)丙基；
[0051] R4是（C1-C4)烷基，其任選被-0H或-0- (C1-C4)烷基取代；
[0052] R5是Η;
[0053] R6選自甲基和甲氧基；
[0054] 并且*表示與分子其余部分的連接點(diǎn)。
[005引實施方案2.根據(jù)實施方案1的式訊化合物或其鹽，其具有式（la):
[0056]
[0057] 實施方案3.根據(jù)實施方案1或2的式（I)化合物或其鹽，其中該化合物具有式 (II)或（Ila):
[0058]
[0059] 實施方案4.根據(jù)任意上述實施方案的式（I)化合物或其鹽，其中Ri選自甲基和 二氣甲基。
[0060] 實施方案5.根據(jù)任意上述實施方案的式（I)化合物或其鹽，其中A選自
[0061]
?
[006引實施方案6.根據(jù)任意上述實施方案的式訊化合物或其鹽，其中R2是氯。
[0063] 實施方案7.根據(jù)任意上述實施方案的式（I)化合物或其鹽，其中R3選自甲基、乙 基和環(huán)丙基。
[0064] 實施方案8.根據(jù)任意上述實施方案的式（I)化合物或其鹽，其中R3是環(huán)丙基。 [006引實施方案9.根據(jù)任意上述實施方案的式訊化合物或其鹽，其中R4是甲基 或-邸2邸20邸3。
[0066] 實施方案10.根據(jù)實施方案1、2、3、4或5的式（I)化合物或其鹽，其中r3是
[0067]
并且
[0068] R4是H。
[0069] 實施方案11.根據(jù)實施方案1、1. 1或3至9任一項的式（I)化合物或其鹽，其中 該化合物作為本文公開的2種對映異構(gòu)體形式（la)和（lb)的外消旋體存在。
[0070] 實施方案12.根據(jù)實施方案1的式（I)化合物或其鹽，其選自
[0071] 實施例 1 :6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3, 8-二甲基-[1，2, "Ξ挫并[4, 3-a] 化晚-6-基）-1-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬；
[007引實施例2:佩-6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3,8-二甲基-山2，"Ξ挫并[4,3-a]化晚-6-基）-1-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬；
[0073] 實施例3 :6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3-(二氣甲基）-8-甲基-[1，2,"^挫 并[4,3-a]化晚-6-基）-1-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬；
[0074] 實施例4 :6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3-(二氣甲基）-8-甲基-[1，2,"^挫 并[4,3-a]化晚-6-基）-1-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬；
[0075] 實施例5 :6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3-(二氣甲基）-8-甲基-[1，2, " ^挫 并[4,3-a]化晚-6-基）-1-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬；
[0076] 實施例6:6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3-(二氣甲基）-8-甲基-[1，2,"^挫 并[4,3-a]化晚-6-基）-1-甲基-5,6-二氨化咯并化4-C]化挫-4 (1H)-酬
[0077] 實施例7 :佩-6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3-(二氣甲基）-8-甲基-[1，2," Ξ挫并[4,3-a]化晚-6-基）-1-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬；
[007引實施例8:6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d] [1，2,3]Ξ挫-6-基）-1-甲基-5,6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬；
[0079]實施例9:佩-6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][l，2,3] S挫-6-基）-1-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-c]化挫-4 (IH)-酬；
[0080]實施例 10 :6-(4-氯苯基）-5-化 8-二甲基-[1，2, 4]Ξ挫并[4, 3-a]化 晚-6-基）-3-(2-甲氧基化晚-3-基）-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬；
[00引]實施例11 :佩-6-(4-氯苯基）-5-化8-二甲基-[1，2,4]Ξ挫并[4,3-a]化 晚-6-基）-3-(2-甲氧基化晚-3-基）-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬；
[008引實施例12 :6-(4-氯苯基）-5-化8-二甲基- [1，2, 4]Ξ挫并[4, 3-a]化 晚-6-基）-3- (2-甲氧基化晚-3-基）-1-甲基-5,6-二氨化咯并化4-C]化挫-4 (1H)-酬； [008引實施例13 :佩-6-(4-氯苯基）-5-化8-二甲基-[1，2,4]Ξ挫并[4,3-a]化 晚-6-基）-3- (2-甲氧基化晚-3-基）-1-甲基-5,6-二氨化咯并化4-C]化挫-4 (1H)-酬；
[0084] 實施例14 :(時-6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5- (8-甲氧基-3-甲基-[1，2,"；挫 并[4, 3-a]化晚-6-基）-1-甲基-5,6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬；
[0085] 實施例15 :佩-6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3,8-二甲基-[1，2,"S挫并 [4,3-曰]化晚-6-基）-1-(2-甲氧基乙基）-5,6-二氨化咯并化4-。]化挫-4加)-酬；
[0086] 實施例16 :6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3-(氣甲基）-8-甲基-山2，"S挫并 [4,3-a]化晚-6-基）-1-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬；
[0087] 實施例17 :佩-6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3-(氣甲基）-8-甲基-山2，"S 挫并[4,3-a]化晚-6-基）-1-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬；
[0088] 實施例18 :6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3-(氣甲基）-8-甲基-山2，"S挫并 [4,3-曰]化晚-6-基）-1-(2-甲氧基乙基）-5,6-二氨化咯并化4-。]化挫-4加)-酬；
[0089] 實施例19 :佩-6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3,8-二甲基-[1，2, "S挫并 [4, 3-曰]R比晚-6-基）-1-( (R)-3, 3, 3-二氣-2-?基丙基）-5,6-二氨R比咯并[3, 4-C]R比 挫-4(1H)-酬；
[0090]實施例 20 : (R)-6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3, 8-二甲基-[1, 2, 4：]二挫并 [4,3-曰]R比晚-6-基）-1-((巧-3,3, 3-Ξ氣-2-?基丙基）-5,6-二氨R比咯并[3,4-C]R比 挫-4(1H)-酬；
[00川實施例21:6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d] [1，2,3]Ξ挫-6-基）-1-(1-甲基-1H-化挫-5-基）-5,6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬；
[0092] 實施例22 :6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3-(二氣甲基）-8-甲氧基-[1，2,"S 挫并[4,3-a]化晚-6-基）-1-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬；
[0093] 實施例 23 :6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3,8-二甲基-[1，2, "S挫并[4, 3-b] 化嗦-6-基）-1-甲基-5,6-二氨化咯并化4-C]化挫-4 (1H)-酬；
[0094] 實施例24 :佩-6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3,8-二甲基-[1，2, "S挫并 [4, 3-b]化嗦-6-基）-1-甲基-5,6-二氨化咯并化4-C]化挫-4 (1H)-酬；
[0095] 實施例 25 :6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3,8-二甲基-[1，2, "S挫并[4, 3-b] 化嗦-6-基）-1-(1-甲基-1H-化挫-5-基）-5,6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬；
[0096]實施例 26 :6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3,8-二甲基-[1，2,"S挫并[4, 3-a] 化晚-6-基）-1-(1-甲基-1H-化挫-5-基）-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4(1H)-酬；
[0097] 實施例27 :(6-化-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-1-甲基-4-氧代化咯并化4-C]化 挫-5(1H，4H，6H) -基）-3-甲基-[1，2,4]Ξ挫并[4,3-a]化晚-8-基）氨基甲酸叔下醋；
[0098] 實施例 28 :5-(8-氨基-3-甲基-[1，2, "S挫并[4, 3-a]化晚-6-基）-6-(4-氯 苯基）-3-環(huán)丙基-1-甲基-5, 6-二氨化咯并巧，4-C]化挫-4 (1H)-酬訊
[0099] 實施例29 : (6-化-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-1-甲基-4-氧代化咯并化4-C]化 挫-5(1&他，6巧-基）-3-甲基-[1，2,4]^挫并[4,3-曰]化晚-8-基）氨基甲酸乙醋。
[0100] 實施方案13.根據(jù)實施方案1的式（I)化合物或其鹽，其選自：
[0101] 實施例2:佩-6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3,8-二甲基-山2，"Ξ挫并 [4, 3-a]化晚-6-基）-1-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4 (1H)-酬；
[0102] 實施例3 :6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3-(二氣甲基）-8-甲基-[1，2, 4]Ξ挫 并[4, 3-a]化晚-6-基）-1-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4 (1H)-酬；
[0103] 實施例4 :6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3-(二氣甲基）-8-甲基-[1，2, 4]Ξ挫 并[4, 3-a]化晚-6-基）-1-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4 (1H)-酬；
[0104] 實施例7 :佩-6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3-(二氣甲基）-8-甲基-[1，2, 4] Ξ挫并[4, 3-a]化晚-6-基）-1-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4 (1H)-酬；
[0105] 實施例11 :佩-6-(4-氯苯基）-5-化8-二甲基-[1，2,4]Ξ挫并[4,3-a]化 晚-6-基）-3-(2-甲氧基化晚-3-基）-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4 (1H)-酬；
[0106] 實施例24 :佩-6-(4-氯苯基）-3-環(huán)丙基-5-(3,8-二甲基-[1，2, 4]Ξ挫并 [4, 3-b]化嗦-6-基）-1-甲基-5, 6-二氨化咯并化4-C]化挫-4 (1H)-酬；和
[0107] 實施例 28 :5-(8-氨基-3-甲基-[1，2, 4]Ξ挫并[4, 3-a]化晚-6-基）-6-(4-氯 苯基）-3-環(huán)丙基-1-甲基-5, 6-二氨R比咯并[3, 4-C]R比挫-4 (1H)-酬。
[010引本公開內(nèi)容包括如式（扣）中所示的立體化學(xué)的化合物：
[0109]
[0110] 取決于原料和方法的選擇，化合物可可能的異構(gòu)體之一或其混合物的形式存 在，例如為純的旋光異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物，例如外消旋體和非對映異構(gòu)體混合物，運(yùn)取決 于不對稱碳原子的數(shù)量。本發(fā)明的含義在于包括所有運(yùn)類可能的異構(gòu)體，包括外消旋混 合物、非對映異構(gòu)體混合物和旋光純的形式。可W使用手性合成子或手性試劑制備旋光 (時-和（S)-異構(gòu)體，或使用常規(guī)技術(shù)拆分它們。如果化合物包含雙鍵，則取代基可W為E 或Z構(gòu)型。如果化合物包含二取代的環(huán)烷基，則環(huán)烷基取代基可W具有順式-或反式-構(gòu) 型。還旨在包括所有的互變異構(gòu)體形式。
[0111] 如本文所用的術(shù)語"鹽"是指本發(fā)明化合物的酸加成鹽或堿加成鹽。"鹽"特別地 包括"可藥用鹽"。術(shù)語"可藥用鹽"是指保留本發(fā)明化合物的生物有效性和性質(zhì)的鹽，并且 通常不是生物學(xué)或在其它方面不希望的鹽。在許多情況下，本發(fā)明化合物能通過存在的氨 基和/或簇基或與其相似的基團(tuán)形成酸和/或堿鹽。
[0112] 可藥用酸加成鹽可W與無機(jī)酸和有機(jī)酸形成。
[0113] 可W由其衍生鹽的無機(jī)酸包括例如鹽酸、氨漠酸、硫酸、硝酸、憐酸等。
[0114] 可W由其衍生鹽的有機(jī)酸包括例如乙酸、丙酸、徑基乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、 班巧酸、富馬酸、酒石酸、巧樣酸、苯甲酸、扁桃酸、甲橫酸、乙橫酸、甲苯橫酸、橫基水楊酸 等。
[0115] 在另一個方面，本發(fā)明提供了如下形式的式I化合物：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二 酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯橫酸鹽、漠化物/氨漠酸鹽、碳酸氨鹽/碳酸鹽、硫酸氨鹽 /硫酸鹽、精腦橫酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶堿鹽（chlorthec^h^lonate)、巧樣 酸鹽、乙二橫酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醒酸鹽、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、徑 基乙酸鹽、馬尿酸鹽、氨艦酸鹽/艦化物、徑乙基橫酸鹽、乳酸鹽、乳糖醒酸鹽、月桂基硫酸 鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲橫酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、糞甲酸鹽、糞 橫酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棟桐酸鹽、撲酸鹽、憐酸鹽/憐酸氨鹽/ 憐酸二氨鹽、聚半乳糖醒酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、班巧酸鹽、橫基水楊酸鹽、硫酸 鹽、酒石酸鹽、甲苯橫酸鹽、Ξ氣甲橫酸鹽、Ξ氣乙酸鹽或昔糞酸鹽。
[0116] 本文給出的任何通式也旨在表示該化合物的未標(biāo)記形式和同位素標(biāo)記形式。同位 素標(biāo)記的化合物具有本文給出的通式描繪的結(jié)構(gòu)，除了一個或多個原子被具有所選擇原子 量或質(zhì)量數(shù)的原子代替?？梢胫帘景l(fā)明化合物中的同位素的實例包括氨、碳、氮、氧、憐、 氣和氯的同位素，例如分別為2H、3H、llC、"C、l4C、l5N、lSF、3lp、32p、35s、36cl、l23I、mI、l25I。本發(fā) 明包括本文定義的多種同位素標(biāo)記的化合物，例如存在放射性同位素例如咱和"c的那些 化合物或存在非放射性同位素例如2h和"C的那些化合物。運(yùn)些同位素標(biāo)記的化合物可用 于代謝研究（用、反應(yīng)動力學(xué)研究（用例如2H或3巧，檢測或成像技術(shù)例如正電子發(fā)射 斷層顯像（陽T)或單光子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（SPECT)，包括藥物或底物組織分布分析，或 在患者的放射治療中。特別是，1中或標(biāo)記化合物可W特別期望用于PET或SPECT研究。式 (I)的同位素標(biāo)記化合物通?？蒞通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)或與所附實施例和 制備中所述類似的方法、使用適合的同位素標(biāo)記的試劑代替先前所用的非標(biāo)記的試劑進(jìn)行 制備。
[0117] 此外，用較重同位素、特別是気（即2H或D)取代可因更大的代謝穩(wěn)定性而提供 某些治療優(yōu)勢，例如體內(nèi)半衰期延長或所需劑量降低或治療指數(shù)改善。應(yīng)當(dāng)理解，在上下 文中気被視為式（I)化合物的取代基。該較重同位素、特別是気的濃度可W通過同位素 富集因子來定義。本文所用的術(shù)語"同位素富集因子"是指特定同位素的同位素豐度與 天然豐度的比例。如果本發(fā)明化合物中的取代基指定為気，則對于各指定気原子，該化 合物具有至少至少3500 (在各指定気原子處具有52. 5 %気滲入）、至少4000 (60 %気滲 入）、至少4500化7. 5 %気滲入）、至少5000 (75 %気滲入）、至少5500 (82. 5 %気滲入）、 至少6000 (90 %気滲入）、至少6333. 3 (95 %気滲入）、至少6466. 7 (97 %気滲入）、至少 6600 (99%気滲入）或至少6633. 3巧9. 5%気滲入）的同位素富集因子。
[0118] 根據(jù)本發(fā)明的可藥用溶劑化物包括其中用于結(jié)晶溶劑可W是同位素取代的例如 〇2〇、d廠丙酬、de-DMSO的溶劑化物。
[0119] 本發(fā)明化合物、即含有能夠充當(dāng)氨鍵的供體和/或受體的基團(tuán)的式（I)化合物能 夠與適合的共晶體形成劑形成共晶體。運(yùn)些共晶體可W由式（I)化合物通過已知的共晶體 形成方法制備。此類方法包括研磨、加熱、共升華、共烙化或在結(jié)晶條件下在溶液中使式（I) 化合物與共晶體形成劑接觸w及分離由此形成的共晶體。適合的共晶體形成劑包括描述于W0 2004/078163中的那些。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含式（I)化合物的共晶體。
[0120] 本文所用的術(shù)語"可藥用載體"包括任意的和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣劑、表 面活性劑、抗氧化劑、防腐劑（例如，抗細(xì)菌劑、抗真菌劑）、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐 劑、藥物穩(wěn)定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料等W及它們的組合， 正如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的（參見例如Remington'sPharmaceuticalSciences,第18 版，MackPrintingCompany, 1990,第1289-1329頁）。除非任何常規(guī)載體與活性成分不相 容，否則其在治療或藥物組合物中的應(yīng)用將被考慮。
[0121] 術(shù)語本發(fā)明化合物的"治療有效量"是指將引起個體的生物學(xué)或醫(yī)藥響應(yīng)的本發(fā) 明化合物的量，所述響應(yīng)例如是降低或抑制酶或蛋白質(zhì)活性，或者改善癥狀、緩解病癥、減 慢或延遲疾病進(jìn)展，或者預(yù)防疾病等。在一個非限制性實施方案中，術(shù)語"治療有效量"是 指當(dāng)施用于個體時有效地（1)至少部分緩解、抑制、預(yù)防和/或改善由（i)BET蛋白介導(dǎo)或 (ii)與BET蛋白活性相關(guān)或（iii)特征在于BET蛋白的活性（正常或異常）的病癥或障礙 或疾??；或（2)降低或抑制BET蛋白的活性；或（3)減少或抑制BET的表達(dá)的本發(fā)明化合物 的量。在另一個非限制性實施方案中，術(shù)語"治療有效量"是指本發(fā)明化合物在施用于細(xì)胞 或組織或非細(xì)胞的生物材料或介質(zhì)時有效地至少部分降低或抑制邸T蛋白的活性的量；或 至少部分減少或抑制BET蛋白的表達(dá)的量。
[012引"BET蛋白"是由基因B畑2、B畑3、B畑4或抓DT編碼的蛋白質(zhì)。除非另有指示，否 貝ΓΒΕΤ蛋白"或"BET蛋白質(zhì)"在本文中W單數(shù)和復(fù)數(shù)形式使用時可互換，并且對于其任一 的應(yīng)用無限制。除非另有指示，否則"BET蛋白"包括所有運(yùn)類編碼蛋白質(zhì)或其任意的組合。
[0123] 本文所用的術(shù)語"個體"是指動物。典型地，所述動物是哺乳動物。個體還指例如 靈長類動物（例如，人，男性或女性）、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在 某些實施方案中，所述個體是靈長類動物。在其它實施方案中，所述個體是人。
[0124] 本文所用的術(shù)語"抑制"是指減輕或抑制給定的病癥、癥狀或障礙或疾病，或者顯 著減少生物學(xué)活性或過程的基線活性。
[0125] 本文所用的術(shù)語"治療"任何疾病或障礙在一個實施方案中是指改善疾病或障礙 (即減慢或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展）。在另一個實施方案中，"治療" 是指緩解或改善至少一種身體（physical)參數(shù)，包括可能不是患者可辨別的那些身體參 數(shù)。在又一個實施方案中，"治療"是指在身體上（例如可辨別的癥狀的穩(wěn)定）、生理上（例 如身體參數(shù)的穩(wěn)定）或者運(yùn)兩個方面對疾病或障礙進(jìn)行調(diào)節(jié)。在又一個實施方案中，"治療" 是指預(yù)防或延遲疾病或障礙的發(fā)作或發(fā)生或進(jìn)展。
[0126] 如本文所用的那樣，如果個體會在