一種合成芳基腙的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬有機(jī)合成化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種合成芳基蹤的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 芳基蹤是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，是剛巧、卡哇、化哇和剛哇等雜環(huán)化合物 的重要合成中間體（（a)Muller,S. ;List,B.Angew.Qiem.Int.Ed. 2009, 48, 9975-9978. (b)Thiel, 0.民.；Achmatowicz,M.M. ;Reichelt,A. ;Larsen,民.D.Angew.Chem.Int. Ed.2010,49,8395-8398. (c)Hernandez,S. ；Moreno,I. ；SanMartin,R. ；G6mez,G.； Herrer0,M.T. ;Dominguez，E.J.Org.Chem. 2010, 75, 434-441. (d)Guru,M.M. ;Ali，M. A. ;Punniyamurthy，T.J.Org.Chem. 2011，76, 5295-5308. (e)Aljaar，N. ;Conrad，J.; Beifuss,U.J.Org.Chem. 2013, 78, 1045-1053. (f)Duan,X.Y. ；Yang,X.L. ；Fang,R.； Peng,X.X. ;Yu,W. ;Han,B.J.Org.Chem. 2013, 78，10692-10704. (g)Martinez,A.; Webber,M.J. ;Muller,S. ;List,B.Angew.Qiem.Int.Ed. 2013, 52, 9486-9490)。這類 化合物本身也展現(xiàn)了明確的生物活性。例如，作為巨瞻細(xì)胞游走（MI巧抑制劑，追 原蟲括抗劑，單胺氧化酶（MO)抑制劑，蛋白絡(luò)氨酸鱗酸酶（Shp2)抑制劑等（(a) Dabideen,D.民.；Cheng，K.F. ;Aljabari，B. ;Miller，E.J. ;Pavlov，V.A. ;A1-Abed，Y. J.Med.Chem. 2007, 50，1993-1997?化）Baliani,A. ;Bueno，G.J. ;Stewart,M.L.; Yardley,V. ;Brun,R. ;Barrett,M.P. ;Gilbert,I.比J.Med.Chem. 2005, 48, 5570-5579. (C)Chimenti,F. ;Maccioni,E. ;Secci,D. ;Bolasco,A. ；Chimenti,P. ;Granese,A.； Befani, 0. ;Turini,P. ;Alcaro,S. ;0rtuso,F. ;Cardia,M.C. ;Distinto,S.J.Med. Chem. 2007,50,707-712. (d)Lawrence,H.R. ;Pireddu，R. ;Chen，L. ;Luo，Y. ;Sung，S. S. ;Szymanski,A.M. . ;Yip,M.L.民.；Guida,W.C. ;Sebti,S.M. ;Wu,J. ；Lawrence,N. J.J.Med.Chem. 2008, 51，4948-4956. (e)Fattorusso，C. ;Campiani，G. ;Kukreja，G.; Persico,M. ;Butini,S. ;Romano,M.P. ;Altarelli,M. ;Ros,S. ;Brindisi,M. ;Savini,L.； Novellino,E. ;Nacci，V. ;Fattorusso,E. ;Parapini,S. ;Basilico，N. ;Taramelli,D.； Yardley,V. ;Croft，S. ;Borriello,M. ;Gemma，S.J.Med.Qiem. 2008, 51，1333-1343)O合成 芳基腺的傳統(tǒng)方法是通過芳脫和艱基化合物發(fā)生縮合反應(yīng)。然而，艱基化合物，特別是醒 是高毒性的物質(zhì)，不穩(wěn)定，也很難長時間儲存Oowning,R.S. ;Kunkeler，P.J.TheFischer IndoleSynthesis.InFineChemicalsthroughHeterogeneousCatalysis, 1sted.； 民.A.Sheldon,H.vanBekkum,Eds,Wiley-VCHVerlagGmbH:Weinheim,Germany,2001 ; PP178-179)。另一種是在飽等催化劑催化條件下，通過腺和因代姪發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)獲得，此法 雖然使用范圍也挺廣，但是此法原子經(jīng)濟(jì)性較低，而且反應(yīng)生成的副產(chǎn)物氨因酸對環(huán)境造 成污染（（a)Wagaw,S. ;Yang,B.H. ;Buchwald,S.LJ.Am.Qiem.Soc. 1998, 120, 6621-6622. (b)Wagaw,S. ;Yang,B.H. ;Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc. 1999，121，10215-10263. (C)Thiel, 0.民.；Achmatowicz,M.M. ;Reichelt,A. ;Larsen,民.D.Angew.Chem.Int. Ed. 2010, 49, 8395-8398).

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明提供一種合成芳基蹤（式I)的新方法
[0004]
[0005] 其包含反應(yīng)物芳基阱（式II)
[0006]
[0007] 和醇（式in)反應(yīng)
[0008]
[0009] 反應(yīng)是在催化劑和堿存在下發(fā)生，其反應(yīng)通式為
[0011] 其中，Ri代表一或二個取代基，選自甲基、甲氧基、因素、H氣甲氧基；
[0012] R2代表甲基、己基、了基、予基；
[0013] r3代表一個取代基，選自苯基、烷基、單或多取代芳基；其中，單或多取代芳基優(yōu)選 甲基苯基、異丙基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、H氣甲基苯基、H氣甲氧基苯基、因代 苯基、化巧基、喔酪基或蔡基；烷基優(yōu)選C3-C7烷基。
[0014] 本發(fā)明通過下述技術(shù)方法實現(xiàn)：
[0015] 在反應(yīng)容器中，加入芳基阱、醇、過渡金屬催化劑鑲絡(luò)合物、堿和對二甲苯，反應(yīng)混 合物在110-15(TC條件下反應(yīng)數(shù)小時后，冷卻到室溫。
[001引其中，過渡金屬催化劑為金屬鑲絡(luò)合物，選自[Cp*IrCl2]2(Cp* =pentamethylcyclopentadienyl)、[IrCl(cod)]2(cod= 1, 5-cyclooctadienyl);堿選自氨 氧化鋼、氨氧化鐘、叔了醇鐘；過渡金屬催化劑用量相對于芳基阱摩爾比為0. 2-0. 5mol% ; 醇相對于芳基阱摩爾比為1.2-3 ;堿相對于芳基阱摩爾比為0.2-1. 0 ;反應(yīng)溫度為 110-150°C;反應(yīng)時間為8-18小時。
[0017]同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明從芳基阱和醇作為起始原料發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，直接合成芳 基蹤。和傳統(tǒng)的芳基阱和醒反應(yīng)相比，醇具有低毒，廉價，容易獲得和便于儲存等優(yōu)點，因 此，該反應(yīng)符合綠色化學(xué)的要求，具有很好的應(yīng)用前景。
【具體實施方式】
[0018] 展示一下實例來說明本發(fā)明的某些實施例，且不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明的范圍。對 本發(fā)明公開的內(nèi)容可W同時從材料，方法和反應(yīng)條件上進(jìn)行許多改進(jìn)，變化和改變。所有送 些改進(jìn)，變化和改變均確定地落入本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
[0019] 實施例1:2-亞予基-1-甲基-1-苯阱
[0020] 巧）-2_benz;ylidene-l-methyl-l-pheny化y化azine
[0021]
[0022] 將 1-甲基-1-苯阱（122mg, 1.Ommol)、[Cp*I;rCl2]2(4.Omg, 0. 005mmol, 0. 5mo 1% )、氨氧化鐘（16. 8mg, 0. 3mmol)、苯甲醇（130mg,I. 2mmol)和0. 5血對二甲苯依次加到 25mL克氏反應(yīng)瓶中。反應(yīng)混合物在130°C下反應(yīng)12小時后，冷卻至室溫，抽濾除去不溶物， 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，然后通過柱層析（展開劑：己酸己醋/石油離）得到純凈的目標(biāo)化合 物，產(chǎn)率；85%
[0023]iH^R(500MHz，CDCl3) 5 7.70 (d，J= 7.7Hz，2H，ArH)，7.50(s，lH，ArCH =N)，7. 40-7. 25 (m, 7H,ArH)，6.93 (t,J= 7. 2Hz, 1H,A巧），3. 43(S,3H,畑3) ;口C NMR(125MHz,CDCI3) 5 147. 9, 136.8, 131.8, 129. 0, 128. 5, 127. 7, 126. 0, 120. 5, 115. 2, 33. 0.
[0024] 實施例2:1-甲基-2- (4-甲基亞予基）-1-苯阱
[0025] 巧）-l-methyl-2- (4-methylbenzylidene)-1-phenylhydr曰zine
[0026]
[0027]將I-甲基-I-苯阱（122mg，I.Ommol)、[Cp*IrCl2]2(4.Omg, 0.OOSmmol, 0. 5mo I% )、氨氧化鐘（16. 8mg, 0. 3mmol)、4-甲基苯甲醇（147mg,I. 2mmol)和 0. 5mL對二甲苯依 次加到25mL克氏反應(yīng)瓶中。反應(yīng)混合物在130°C下反應(yīng)12小時后，冷卻至室溫，抽濾除去 不溶物，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，然后通過柱層析（展開劑：己酸己醋/石油離）得到純凈的目 標(biāo)化合物，產(chǎn)率；89%
[0028]Ih應(yīng)R(500MHz,CDCI3) 5 7. 59 (d,J= 8.IHz, 2H,ArH)，7. 49(S,1H,ArCH =N),7.38(d,J=8. 2Hz, 2H,ArH), 7. 32(t,J=8.OHz, 2H,ArH),7. 17 (d,J= 8.OHz, 2H,ArH)，6. 92 (t,J= 7. 2Hz,IH,A巧），3. 41 (s, 3H,細(xì)3)，2. 36 (s, 3H,CH3) ;1化 NMR(125MHz,CDCI3) 5 148. 0, 137.6, 134. 0, 132.I, 129. 3, 129. 0, 126. 0, 120. 3, 115.I, 32. 9 ，21. 3 ;HRMS-EI(70eV)m/zcalcdforC15H口N2[M+H]+225. 1392,found225. 1383.
[0029] 實施例3:1-甲基-2-(2-甲基亞予基）-1-苯阱
[0030]巧）-l-methyl-2- (2-methylbenzylidene)-1-phenylhydr曰zine
[0031]
[0032]將I-甲基-I-苯阱（122. 08mg,I.Ommol)、[Cp*I;rCl2]2(4.Omg, 0. 005mmol, 0. 5mo I% )、氨氧化鐘（16.8mg, 0. 3mmol)、2-甲基苯甲醇（147mg,I. 2mmol)和 0. 5mL對二甲苯依 次加到25mL克氏反應(yīng)瓶中。反應(yīng)混合物在150°C下反應(yīng)12小時后，冷卻至室溫，抽濾除去 不溶物，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，然后通過柱層析（展開劑：己酸己醋/石油離）得到純凈的目 標(biāo)化合物，產(chǎn)率；82%
[0033]咱NMR巧OOMHz,CDCls) 5 7. 91 化J= 7.細(xì)Z, 1H,ArH)，7.6^s, 1H,ArCH=腳，7. 3 9-7. 37 (m, 2H,ArH), 7. 34-7. 30 (m, 2H,ArH), 7. 24-7. 21 (m, 1H,ArH), 7. 17-7. 16 (m, 2H,ArH), 3. 42 化J=O.細(xì)z，3H，CH3), 2.50 (s，3H，CH3) ;1化NMR(125MHz,CDCI3)5 148. 0,135. 1,134.6 ,130. 7, 130. 5, 129. 0, 127. 5, 126.I,125.8, 120. 5, 115. 2, 33. 0, 20. 0 ；HRMS(ESI)m/zcalcd forC15H口N2[M+田+225. 1392，found225. 1388.
[0034] 實施例4:2-(4-