一種6-取代甲基-4-羥基四氫吡喃-2-酮及其衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種6-取代甲基-4-羥基四氫吡喃-2-酮及 其衍生物的制備方法。 【背景技術(shù)】
l·
[0002] 所示的化合物是多種藥物活性成分制備流程中的必要中間 體產(chǎn)物。所述藥物活性成分包括但不限于HMG-CoA還原酶抑制劑，例如斯達(dá)?。╯tatin)，特 別是阿托伐他?。ˋtorvastatin)。
[0003] 關(guān)于上述結(jié)構(gòu)式I化合物的制備目前已有很多報(bào)道。例如，美國專利US8530677B 公開了利用1-氯代-2-羥基_3,4-環(huán)氧戊烷與一氧化碳在羰基化催化劑，例如HCo(C0) 4， 作用下生成4-羥基-6-氯代甲基環(huán)己內(nèi)酯的方法；中國專利CN101081842B公開了利 用6-氯代_2,4,6_三脫氧-D-赤-己糖在溴作用下氧化生成（4R，6S)-4-羥基-6-氯 甲基-四氫吡喃-2-酮；美國專利US5292891公開了一種制備6-氯代甲基-4-羥基 四氫吡喃-2-酮的方法，該方法是在催化劑作用下將6-氯甲基-四氫吡喃-2,4-二 酮中的 4-位酮撰基還原制得；TetrahedronAsymmetry, 1991，2 (5)，343 - 346 公開了 (6S)-6-氯代甲基-四氫吡喃-2,4-二酮在催化劑作用下用氫氣還原4-位的羰基為羥 基從而制備（4S，6S)-4-羥基-6-氯甲基-四氫吡喃-2-酮；美國專利US8404870B公開 了 [(2S，4R)-4, 6-二羥基-四氫-2H-吡喃-2-基]乙酸甲酯在溴和碳酸鋇作用下氧化生 成（4S，6S)-4_ 羥基 _6_ 氯甲基-四氫批喃 _2_ 酮；JournaloftheAmericanChemical Society, 1994, 116 (18)，8422 - 8423 公開了（4R, 6S) -6-甲氧基甲基-4-羥基-四氫 吡喃-2-酮在溴和碳酸鋇作用下氧化生成（4S，6S) -4-羥基-6-甲氧基甲基-四氫吡 喃-2-酮。
[0004] 但是，上述方法均存在反應(yīng)比較劇烈，后處理難以進(jìn)行，對環(huán)境不友好的缺點(diǎn)，不 適合工業(yè)化大生產(chǎn)的進(jìn)行。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種如通式I所示的6-取代甲 基-4-羥基四氫呋喃-2-酮及其衍生物的制備方法。該方法操作簡便、成本低、對環(huán)境友好， 適合規(guī)?；a(chǎn)。
[0006] 本發(fā)明的目的可通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)。
[0007] -種如通式I所示的6-取代甲基-4-羥基四氫呋喃-2-酮及其衍生物的制備方 法，
[0008]
[0009] 其特征在于，將通式II所示化合物在氧化劑作用下進(jìn)行選擇性氧化，
[0010]
[0011] 其中，
[0012]X選自離去基團(tuán)、疊氮基、具有1~6個(gè)碳原子的疊氮烷基、-CN、-OH、-COORi、或R2R3NCH2,札選自具有1~6個(gè)碳原子的烷基或具有6~12個(gè)碳原子的芳基，R2和R3各自 獨(dú)立地選自H、具有2~7個(gè)碳原子的烷氧羰基、具有8~14個(gè)碳原子的芳基烷氧基羰基、 具有6~12個(gè)碳原子的芳基磺酸酯基、具有7~19個(gè)碳原子的芳基烷基、具有2~7個(gè)碳 原子的烷基?；?、鄰苯二甲酰亞氨基；
[0013] R為Η或羥基保護(hù)基。
[0014] 上述尚去基團(tuán)可選自鹵素、橫酸醋基團(tuán)、醜氧基、苯乙醜氧基、烷氧基或芳氧基；優(yōu) 選鹵素，被硝基或鹵素基團(tuán)任選取代的甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或苯磺酸酯基，具有1~ 6個(gè)碳原子的酰氧基，苯乙酰氧基，具有1~6個(gè)碳原子的烷氧基，或具有6~12個(gè)碳原子 的芳氧基。
[0015] 上述羥基保護(hù)基優(yōu)選是具有1~8個(gè)碳原子的烷基或芐基。
[0016] 在本發(fā)明的上述制備方法中，優(yōu)選通式II化合物是（4R，6S)型化合物；優(yōu)選X為 C1 ;優(yōu)選R為Η。
[0017] 原則上，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的所有能用于將半縮醛氧化為酯的氧化劑都可用于 本發(fā)明。優(yōu)選地，氧化劑為穩(wěn)定的氮-氧自由基化合物與鹵素正離子供體的組合。所述穩(wěn)定 的氮-氧自由基化合物選自取代或非取代的五元或六元氮雜環(huán)氮氧化合物，其中，每個(gè)碳 原子可任選地被雜原子取代；優(yōu)選哌啶氮氧化物、吡啶氮氧化物、噁唑氮氧化物或吡咯氮氧 化物；更優(yōu)選2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-氮-氧化物、4-硝基-吡啶-氮-氧化物、4-氯-吡 啶-氮-氧化物、吡咯-氮-氧化物、5, 5-二甲基-1-吡咯啉氮氧化物。所述鹵素正離子 供體優(yōu)選氯正離子供體，更優(yōu)選次氯酸、次氯酸鹽、亞氯酸、亞氯酸鹽、高氯酸、高氯酸鹽、氯 酸、氯酸鹽、三氯乙氰脲酸（三氯異氰脲酸）、二氯海因、Ν-氯代丁二酰亞胺或氯氣等。
[0018] 本發(fā)明的制備方法中，氧化反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，優(yōu)選在弱堿性條件下進(jìn)行。該 條件可通過在反應(yīng)體系中加入呈堿性或弱堿性的鹽實(shí)現(xiàn)，所述鹽可以是：碳酸鹽，如碳酸 鈉、碳酸鋇、碳酸鈣、碳酸鉀；碳酸氫鹽，如碳酸氫鉀、碳酸氫鈉；醋酸鹽，如醋酸鉀、醋酸鈉； 磷酸鹽，如磷酸鉀、磷酸鈉；苯甲酸鹽，如苯甲酸鈉或苯甲酸鉀等。
[0019] 本發(fā)明的制備方法對反應(yīng)溫度并沒有嚴(yán)格限制，例如可以是在0~KKTC之間，優(yōu) 選在10~30°C之間。
[0020] 優(yōu)選地，在本發(fā)明所述制備方法的反應(yīng)體系中，鹵素正離子供體與通式II化合物 的摩爾比為2~10 :1，更優(yōu)選為2~4 :1 ;穩(wěn)定的氮-氧自由基化合物與鹵素正離子供體 的摩爾比為0. 001~1 :1，更優(yōu)選為0. 01~0. 1 :1 ;呈堿性或弱堿性的鹽與通式II化合物 的摩爾比為2~10 :1，更優(yōu)選為2~4 :1。
[0021] 作為反應(yīng)原料的通式II化合物是現(xiàn)有技術(shù)中的已知化合物，可商購獲得，也可以 通過現(xiàn)有技術(shù)中已公開的方法制備而成。例如，可通過申請?zhí)枮镃N201310381492的發(fā)明 專利申請中公開的方法制備，包括如下步驟：將取代乙醛和乙醛溶于有機(jī)溶劑中，加入5~ 15%的DERA酶催化反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度在10~30°C反應(yīng)4~8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后加入2倍 體積丙酮沉淀蛋白質(zhì)，離心分離除去蛋白質(zhì)得到通式II化合物的酶催化料液，然后分離得 到通式II化合物。其中，所用的DERA酶是上述專利申請中公開的醛縮酶。
[0022] 在本發(fā)明的制備方法中，反應(yīng)體系的溶劑是那些能夠溶解原料且不參與反應(yīng)的溶 劑，這對所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是容易確定的。優(yōu)選地，溶劑選自二氯甲烷、乙腈、四 氫呋喃、丙酮等常用溶劑。另一方面，當(dāng)采用上述CN201310381492公開的方法制備通式II 化合物時(shí)，除去蛋白質(zhì)后得到的含有通式II化合物的酶催化料液可直接用于本發(fā)明中。
[0023] 與已知的制備通式I化合物的方法相比，以本發(fā)明所述的利用穩(wěn)定的氮-氧自由 基化合物與鹵素正離子供體的組合作為氧化劑制備通式I化合物的方法其反應(yīng)容易，收率 高，并且反應(yīng)試劑更為價(jià)廉易得，后處理簡單易于操作，對環(huán)境也更為友好，更適合規(guī)?；?大生產(chǎn)的進(jìn)行。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)、完整地說明，但決非限制本發(fā)明，本發(fā)明 也并非僅局限于實(shí)施例的內(nèi)容。
[0025] 下述實(shí)施例中的原料均是市售可提供的、文獻(xiàn)中已知的化合物或可通過本領(lǐng)域技 術(shù)人員熟悉的各種方法方便地制備。
[0026] 實(shí)施例1 :
[0027] 將氯乙醛（500mL，3mol)和乙醛（750mL，6. 6mol)溶于3750mL碳酸氫鈉緩沖液中， 加入10%的DERA酶催化反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度在20°C反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后加入2倍體積 丙酮沉淀蛋白質(zhì)，離心分離除去蛋白質(zhì)得到（4R，6S)-6-氯代甲基-2,4-二羥基四氫吡喃的 酶催化料液，直接用于下步反應(yīng)。
[0028] 取上述DERA酶催化的料液3L，加入CaC03(378g，3. 78mol)、2, 2, 6, 6-四甲基哌 啶-氮-氧化物（5. 31g，0. 0441mol)和三氯異氰脲酸（204. 6g，0. 882mol)，20°C反應(yīng)6小時(shí)， 加入Na2S03淬滅反應(yīng)；氣相色譜檢測轉(zhuǎn)化率為100%，加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取，減 壓蒸餾得到白色固體246g，收率為50%。
[0029] 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)為：
[0030]
[0031] 上述結(jié)構(gòu)通過4NMR得到確認(rèn)。
[0032]4NMR(300MHz，CDC13) :δ1. 88 ~2. 13 (m，2H)，2. 0 (s，1H)，2. 42 ~ 2. 67 (m，2H)，3. 49 ~3. 74 (m，1H)，3. 63 (m，1H)，4. 57 (m，1H)·
[0033] 實(shí)施例2 :
[0034] 將氯乙醛（500mL，3mol)和乙醛（750mL，6. 6mol)溶于3750mL碳酸氫鈉緩沖液中， 加入10%的DERA酶催化反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度在25°C反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后加入2倍體積 丙酮沉淀蛋白質(zhì)，離心分離除去蛋白質(zhì)得到（4R，6S)-6-氯代甲基-2,4-二羥基四氫吡喃的 酶催化料液，直接用于下步反應(yīng)。
[0035] 取DERA酶催化的料液3L，加入Na2C03(47 7g，4. 5mol)、4_溴吡啶-氮-氧化物 (11. 0g，0. 063mol)和次氯酸鈉水溶液（256mL，3. 78mol)，20°C反應(yīng)6小時(shí)，加入Na2S03淬滅 反應(yīng)；氣相色譜檢測轉(zhuǎn)化率為100 %，加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取，減壓蒸餾得到白 色固體196. 8g，收率為40%。
[0036] 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)為：
[0037]
[0038] 上述結(jié)構(gòu)通過4NMR得到確認(rèn)。
[0039]4NMR(300MHz，CDC13) :δ1. 88 ~2. 13 (m，2H)，2. 0 (s，1H)，2. 42 ~ 2. 67 (m，2H)，3. 49 ~3. 74 (m，1H)，3. 63 (m，1H)，4. 57 (m，1H)·
[0040] 實(shí)施例3 :
[0041] 將2-甲烷磺?；胰?58mL，3mol)和乙醛（750mL，6. 6mol)溶于3750mL碳酸氫 鈉緩沖液中，加入8%的DERA酶催化反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度在20°C反應(yīng)7小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后 加入2倍體積丙酮沉淀蛋白質(zhì)，離心分離除去蛋白質(zhì)得到[(2S，4R)-4,6-二羥基-四氫吡 喃-2-基]甲基甲烷磺酸酯的酶催化料液，直接用于下步反應(yīng)。
[0042] 取DERA酶催化的料液 3L，加入NaHC03 (454g，5. 4mol)、2, 2, 6, 6-四甲基哌 啶-氮-氧化物（5.31g，0.0441mol)和次氯酸鈣（270.18，1.9!11〇1)，151：反應(yīng)6小時(shí)，加入 Na2S03淬滅反應(yīng)；氣相色譜檢測轉(zhuǎn)化率為100%，加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取，減壓蒸 餾得到白色固體262g，收率為39%。
[0043] 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)為：
[0044]
[0045] 上述結(jié)構(gòu)通過4NMR得到確認(rèn)。
[0046]4NMR(300MHz，CDC13) :δ1. 88 ~2. 13 (m，2H)，2. 0 (s，1H)，2. 42 ~2. 67 (m，2H)，2 ?94 (s，3H)，3· 63 (m，1H)，3· 64 ~3· 89 (d，2H)，4· 4 (m，1H)·
[0047] 實(shí)施例4 :
[0048] 將2-疊氮乙醛（250mL，3mol)和乙醛（750mL，6. 6mol)溶于3750mL碳酸氫鈉緩沖 液中，加入11 %的DERA酶催化反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度在20°C反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后加入2 倍體積丙酮沉淀蛋白質(zhì)，離心分離除去蛋白質(zhì)得到（4R，6S)-6-疊氮甲基-2,4-二羥基四氫 吡喃的酶催化料液，直接用于下步反應(yīng)。
[0049] 取DERA酶催化的料液 3L，加入NaHC03 (454g，5. 4mol)、2, 2, 6, 6-四甲基哌 啶-氮-氧化物（5. 31g，0. 0441mol)和次氯酸鈣（772g，5. 4mol)，15°C反應(yīng)6小時(shí)，加入 Na2S03淬滅反應(yīng)；氣相色譜檢測轉(zhuǎn)化率為100%，加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取，減壓蒸