-6-氯甲基喋啶）或其類似物，提高藥物安全性；得到的產(chǎn)物具有純度 高、單雜含量低、熔點(diǎn)高、穩(wěn)定性好、安全性高等優(yōu)點(diǎn)。
【附圖說明】
[0043] 圖1普拉曲沙D晶型的X-射線粉末衍射圖
[0044] 圖2本發(fā)明實(shí)施例2的高純度普拉曲沙晶體的X-射線粉末衍射圖
[0045] 圖3本發(fā)明實(shí)施例2的高純度普拉曲沙晶體的差示掃描量熱（DSC)測量圖
[0046] 圖4本發(fā)明實(shí)施例3的高純度普拉曲沙晶體的X-射線粉末衍射圖
[0047] 圖5本發(fā)明實(shí)施例3的高純度普拉曲沙晶體的差示掃描量熱（DSC)測量圖
[0048] 圖6本發(fā)明實(shí)施例4的高純度普拉曲沙晶體的X-射線粉末衍射圖
[0049] 圖7本發(fā)明實(shí)施例4的高純度普拉曲沙晶體的差示掃描量熱（DSC)測量圖
【具體實(shí)施方式】
[0050] 以下以具體的實(shí)施例說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于所述的 實(shí)施例范圍。所采用的試劑均為市售產(chǎn)品。
[0051] 實(shí)施例1普拉曲沙D晶型的制備
[0052] 根據(jù)DeGraw等在文獻(xiàn)"Synthesis and Antitumor Activity of l〇-Propargyl-l 〇-deazaaminopterin"J. Med. Chem.1993, 36:2228-2231. "中所描述的制備方法制得普拉曲 沙，純度97. 01%。
[0053]取15. 0g普拉曲沙，加入100mLN，N-二甲基甲酰胺，升溫至50°C，攪拌10分鐘，滴 加50mL乙腈，自然冷卻析晶，至室溫25°C保溫4小時繼續(xù)析晶，過濾，濾餅用乙腈30mL漂 洗，濾餅在50°C下真空烘干，得12.lg普拉曲沙D晶型，純度98. 6%。其具有圖1所示的X 射線粉末衍射圖。DSC:197. 3°C。
[0054] 實(shí)施例2高純度普拉曲沙晶體的制備
[0055] 1000mL反應(yīng)瓶，加入500mL丙酮水溶液（V酬：V水=3:2)，加熱升溫至55~60°〇， 加入10. 0g實(shí)施例1制得的普拉曲沙D晶型，攪拌至固體溶清，自然降溫2小時，再降溫至 15±5°C下析晶8小時，過濾，濾餅用20mL乙醇漂洗，濾餅于60°C下真空干燥30小時，得 7. 6g普拉曲沙固體。DSC:237. 9°C。
[0056] 實(shí)施例3高純度普拉曲沙晶體的制備
[0057] 1000mL反應(yīng)瓶，加入500mL丙酮水溶液（V酬：V水=3:1)，加熱升溫至65~70°C， 加入10. 0g實(shí)施例1制得的普拉曲沙D晶型，攪拌至固體溶清，自然降溫2小時，再降溫至 15±5°C下析晶8小時，過濾，濾餅用20mL乙腈漂洗，濾餅于60°C下真空干燥30小時，得 7. 8g普拉曲沙固體。DSC:238. 8°C。
[0058] 實(shí)施例4高純度普拉曲沙晶體的制備
[0059] 1000mL反應(yīng)瓶，加入500mL丙酮水溶液（V酬：V水=1:3)，加熱升溫至75~80°C 加入10. 0g實(shí)施例1制得的普拉曲沙D晶型，攪拌至固體溶清，自然降溫2小時，再降溫至 15±5°C下析晶8小時，過濾，濾餅用20mL乙腈漂洗，濾餅于60°C下真空干燥30小時，得 8. lg普拉曲沙固體。DSC:239. 1°C。
[0060] 實(shí)施例5高純度普拉曲沙晶體純度的測定
[0061] 對實(shí)施例2得到的普拉曲沙固體進(jìn)行HPLC分析，檢測儀器：Dionex 3000;色譜 柱：Waters XBridge Shield C1S4. 6*150mm，3. 5μηι;柱溫：25°C，檢測波長：257nm ;流動相： 以40mmol/L醋酸銨緩沖液（pH= 8.0)為流動相A，以乙腈-甲醇（50:50)為流動相B ;檢 測波長為257nm ;按表1進(jìn)行線性梯度洗脫。
[0062] 表1HPLC的測試條件
[0065] HPLC測得實(shí)施例2制備得的普拉曲沙固體的純度為99. 57%，最高單雜含量 < 0· 1%〇
[0066] 實(shí)施例6穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
[0067] 依據(jù)W02012061469中實(shí)施例3公開的方法制備得到普拉曲沙B晶型，并再次重復(fù) 實(shí)施例3中的打漿方法，提高B晶型的純度。對比考察經(jīng)兩次打漿得到的普拉曲沙B晶型 和本發(fā)明實(shí)施例2制備得到的高純度普拉曲沙的穩(wěn)定性，穩(wěn)定性測試結(jié)果如表2所示。
[0068] 表2穩(wěn)定性測試結(jié)果
[0070] 從高溫下的加速試驗(yàn)可以看出，本發(fā)明的高純度的普拉曲沙固體的穩(wěn)定性優(yōu)于經(jīng) 兩次打漿得到的普拉曲沙B晶型的穩(wěn)定性。
[0071] 實(shí)施例7IN0222的測定
[0072] 本實(shí)施例提供了一種檢測IN0222的方法，根據(jù)需要，可以采取類似的方法，通過 變換提取離子來檢測IN0222類似物。
[0073] 1.色譜條件
[0074] 儀器：WatesACQUITYUPLC超高效液相色譜儀
[0075] 檢測器：WatesXEVOG2QT0F質(zhì)譜儀
[0076] 色譜柱：WatersAtlantisHILICSilica(250X4. 6mm，5μm)
[0077] 柱溫：25°C
[0078] 流動相：0·Olmol/L醋酸銨溶液（加乙酸調(diào)pH值至3· 5)-乙腈（25 :75)
[0079]進(jìn)樣體積：10μ1
[0080] 檢測器：MS，MS參數(shù)：Capillary(kV) :3. 0
[0081] SamplingCone(V) ：35
[0082] ExtractionCone(V) ：4. 0
[0083] Temp：
[0084] SourceTemp(°C) :100
[0085] DesolvationTemp(°C) :550
[0086] GasFlow：
[0087] Cone(L/h) :50
[0088] Desolvation(L/h) ：800
[0089] 采集模式：MS,Sensitivity模式，m/zl00-300采集，按質(zhì)量數(shù)提取。
[0090] 離子源：ESI+
[0091] 2.采集離子的確定
[0092] 取一定濃度的ΙΝ0222溶液，精密量取10μ1，注入液質(zhì)聯(lián)用儀，ΙΝ0222在m/z為 100~300范圍內(nèi)進(jìn)行測定，結(jié)果IN0222的m/z為211. 0499,因此確定DD02的提取離子為 211. 05
[0093] 3.檢測限
[0094]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種高純度的普拉曲沙固體，其特征在于由低級烷基酮的水溶液重結(jié)晶制備得到。2. 權(quán)利要求1所述的固體，其中所述低級烷基酮為Q~C6烷基酮，優(yōu)選丙酮、2- 丁酮、 2_戊酮或其中一種以上的混合溶劑，進(jìn)一步優(yōu)選丙酮。3. 權(quán)利要求1所述的固體，其中所述低級烷基酮與水的體積比為1:3~3:1，優(yōu)選3: 2。4. 權(quán)利要求1所述的固體，其中所述的普拉曲沙粗品與低級烷基酮的水溶液的質(zhì)量體 積比為 lg: lOOmL ~lg: 10mL,優(yōu)選 lg: 55mL ~lg: 25mL，進(jìn)一步優(yōu)選 lg: 50mL。5. -種制備高純度的普拉曲沙固體的方法，其特征在于將低級烷基酮的水溶液加熱至 50°C~80°C，加入普拉曲沙粗品，攪拌溶清后，冷卻析晶，過濾，干燥。6. 權(quán)利要求5所述的方法，其中所述低級烷基酮為Q~C6烷基酮，優(yōu)選丙酮、2- 丁酮、 2_戊酮或其中一種以上的混合溶劑，進(jìn)一步優(yōu)選丙酮。7. 權(quán)利要求5所述的方法，其中所述低級烷基酮與水的體積比為1:3~3:1，優(yōu)選3:2。8. 權(quán)利要求5所述的方法，其中所述普拉曲沙粗品與低級烷基酮的水溶液的質(zhì)量體積 比為 lg: lOOmL ~lg: 10mL,優(yōu)選 lg: 55mL ~lg: 25mL，進(jìn)一步優(yōu)選 lg: 50mL。9. 權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的加熱的溫度為55°C~60°C。10. 權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于進(jìn)一步采用乙醇、乙腈洗滌過濾所得的濾餅， 并在60°C下，-0· 09~-0· IMpa下干燥。11. 一種高純度的普拉曲沙晶體，其特征在于X-射線粉末衍射光譜用2 Θ值表示為：〇12. -種高純度的普拉曲沙晶體，其特征在于X-射線粉末衍射光譜用2 Θ值表示為：ο13. -種高純度的普拉曲沙晶體，其特征在于X-射線粉末衍射光譜用2 θ值表示為：〇14. 一種高純度的普拉曲沙晶體，其特征在于差示掃描量熱（DSC)測量圖在約237. 9°C 處有吸收峰。15. -種高純度的普拉曲沙晶體，其特征在于差示掃描量熱（DSC)測量圖在約238. 8°C 處有吸收峰。16. -種高純度的普拉曲沙晶體，其特征在于差示掃描量熱（DSC)測量圖在約239. 1°C 處有吸收峰。17. -種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所述的高純度的普拉 曲沙固體。18. -種高純度的普拉曲沙固體或其藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療腫瘤的藥物中 的用途；優(yōu)選其在制備用于預(yù)防或治療復(fù)發(fā)性及難治性的外周T淋巴細(xì)胞瘤的藥物中的用 途。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種高純度普拉曲沙固體及其制備方法。本發(fā)明所提供的高純度的普拉曲沙固體是由低級烷基酮的水溶液重結(jié)晶制備得到的，具有純度高、單雜含量低、穩(wěn)定性好、安全性高等優(yōu)點(diǎn)。同時，本發(fā)明提供的高純度普拉曲沙固體的制備方法能夠有效去除IN0222(2,4-二氨基-6-氯甲基喋啶)或其類似物，提高藥物安全性；而且本發(fā)明提供的高純度普拉曲沙固體的制備方法簡單，溶劑價廉易得，結(jié)晶條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】A61K31/519, C07D475/08, A61P35/00
【公開號】CN105272983
【申請?zhí)枴緾N201410261449
【發(fā)明人】周舟, 張愛明, 胡志, 張喜全, 朱雪焱, 袁哲東
【申請人】連云港潤眾制藥有限公司
【公開日】2016年1月27日
【申請日】2014年6月12日