酸酉干（6ml，63. 2mmol，5eq)中40°C反應(yīng)5h，加10ml水析出 白色固體，攪拌lh抽濾得白色固體4. 48g，收率68%。
[0038]實施例5-8N-甲?；?2-[ (3, 3, 3-三氟丙基）硫代]腺苷-2'，3'，5' -三乙酰（3) 的合成
[0039] 低溫下將甲酸（13ml，345mmol，18eq)加入乙酸野（27ml，288mmol，15eq) 50°C下 攪拌30min，降至室溫，加入化合物2(10. 0g，19. 2mmol)，70°C反應(yīng)3. 5h。加水65ml析 出白色固體，20°C左右攪拌2h抽濾得化合物（3)(9. 86g，收率94.0%)。ESI-MS(m/z): 572. 15 [M+Na]+ ;1HNMRδ(CDC13) 9. 83 (2H，s，NH+CH0)，8. 40 (1H，s，H-8)，6. 21 (1H，d，Η-Γ)， 5. 85 (1H，t，H-2'），5. 56 (1H，t，H-3'），4. 40 (3H，4-H' +5-2H'），3. 32 (2H，SCH2)，2. 64 (2H， CF3-CH2)，2. 15-2. 07 (6H，CH3C0)。
[0040] 低溫下將甲酸（14. 47ml，383. 5mmol，50eq)加入乙酸酉干（7. 25ml，76. 7mmol， 10eq)50°C下攪拌 30min，降至 25°C，加入化合物 2(4. 0g，7. 67mmol)，60°C反應(yīng) 10h。加水 65ml析出白色固體，20°C左右攪拌2h抽濾得化合物（3) (3. 50g，收率83% )。
[0041] 低溫下將甲酸（13ml，345mmol，18eq)加入乙酸酐（27ml，288mmol，15eq) 50°C下攪 拌30min，降至室溫，加入化合物2(10. 0g，19. 2mmol)，80°C反應(yīng)3. 5h。加水65ml析出白色 固體，20°C左右攪拌2h抽濾得化合物（3) (9. 86g，收率94. 0% )
[0042] 低溫下將甲酸（1. 74ml，46.Ommol，4eq)加入乙酸野（4. 35ml，46.Ommol，4eq) 50°C 下攪拌30min，降至25°C，加入化合物2(6. 0g，11. 5mmol)，100°C反應(yīng)2h。加水65ml析出白 色固體，20°C左右攪拌2h抽濾得化合物（3) (5. 06g，收率80% )
[0043] 實施例9-12 :N-甲?；?N-[2-(甲硫基）乙基]-2-[ (3, 3, 3-三氟丙基）硫代] 腺苷-2'，3'，5' -三乙酰（4)的合成
[0044] 將化合物 3(8. 0g，14. 6mmol)溶于 80mlDMF中，再加入碳酸鉀（4. 02g，2eq)，60°C反 應(yīng)lh，加入2-氯乙基甲基硫醚（4. 35ml，3eq) 60°C反應(yīng)2h，得深色糖漿物8. 58g，收率94%。 TLC(二氯甲烷：甲醇=20:l)Rf = 0.9。
[0045] 將化合物 3(5.0g，9.lmmol)溶于 50mlDMF中，再加入三乙胺（1.3ml，leq)，60°C 反應(yīng)lh，加入2-氯乙基甲基硫醚（1. 81ml，2eq) 25°C反應(yīng)15h，得深色糖漿物3. 42g，收率 60%〇
[0046] 將化合物 3 (4. 0g，7. 3mmol)溶于 40mlDMF中，再加入碳酸鈉（1. 54g，2eq)，60°C反 應(yīng)lh，加入2-氯乙基甲基硫醚（2. 2ml，3eq) 60°C反應(yīng)2h，得深色糖漿物4. 34g，收率95%。
[0047] 將化合物 3(4. 0g，7. 3mmol)溶于 40mlDMF中，再加入乙酸鈉（L19g，2eq)，60°C反 應(yīng)lh，加入2-氯乙基甲基硫醚（2. 2ml，3eq) 100°C反應(yīng)lh，得深色糖漿物3. 50g，收率80%。
[0048] 實施例13 :N-[2-(甲硫基）乙基]-2-[ (3, 3, 3-三氟丙基）硫代]腺苷（5)合成
[0049] 將化合物 4 (2. 57g, 4.lmmol)溶于氫氧化鈉（2. 14g, 53. 6mmol, 13eq)的甲醇 (80ml)溶液中，回流lh，減壓蒸掉甲醇，加水，析出白色固體1.72g，收率89%。
[0050] ESI-MS(m/z) :624[M+H]+，646[M+Na，]+匪R(DMS0-d6, 400MHz)δ:8. 25(1H， s,H-8) ,8. 02 (1H,s,NH), 5. 82 (1H,d) , 5. 36 (1H,s,OH), 5. 11 (1H,s,OH), 5. 00 (1H,s, OH)，4. 56 (1H)，4. 13 (2H)，3. 92 (1H，m)，3. 63,（4H)，3. 27 (2H)，2. 72 (4H)，2. 06 (3H，s，SCH3)。
【主權(quán)項】
1. 下式的化合物3 :2. 式3化合物的制備方法，該方法是將甲酸加入乙酸酐后降至室溫，加入化合物2反應(yīng) 得到3. 如權(quán)利要求2所述的式3化合物的制備，其特征在于：將甲酸加入乙酸酐后于 40-60°C反應(yīng)20-40min后降至室溫。4. 如權(quán)利要求2所述的式3化合物的制備，其特征在于：化合物2與甲酸的摩爾比為 1:4-1:50,化合物2與乙酸酐的摩爾比為1:4-: 1:10。5. 如權(quán)利要求2所述的式3化合物的制備，其特征在于：式2化合物是將 2-[ (3, 3, 3-三氟丙基）硫代]腺苷溶于溶于乙酸酐加入縛酸劑反應(yīng)得到：6. 如權(quán)利要求5所述的式3化合物的制備，其特征在于：反應(yīng)時溫度為-5°C -20°C。7. 式3化合物在制備坎格雷洛時的應(yīng)用。8. 如權(quán)利要求7所述的式3化合物在制備坎格雷洛時的應(yīng)用，其特征在于包括如下步 驟： 1)將化合物3溶于反應(yīng)溶劑中，堿性條件下加入2-氯乙基甲基硫醚反應(yīng)得到化合物42)將化合物4在堿性條件下水解得到化合物59. 如權(quán)利要求8所述的式3化合物在制備坎格雷洛時的應(yīng)用，其特征在于制備式4化 合物使用的堿為無機堿碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或吡啶。10. 如權(quán)利要求9所述的式3化合物在制備坎格雷洛時的應(yīng)用，其特征在于制備式4化 合物使用的堿為碳酸鉀或碳酸鈉。
【專利摘要】本發(fā)明涉及坎格雷洛制備方法技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明公開了一種新的制備坎格雷洛中間體化合物3。本發(fā)明公開了制備坎格雷洛的新中間體化合物3及其制備方法。本發(fā)明的申請人通過更換N-保護基，采用活性較弱的甲酰基作為N保護基，順利得到一種新的N-甲?；Ｗo的中間體3，該中間體具有純度高，穩(wěn)定性好，制備方法易于操作等優(yōu)點。解決了現(xiàn)有技術(shù)中收率低，產(chǎn)品難于純化分離的困難。
【IPC分類】C07H19/20, C07H19/167, C07H1/00
【公開號】CN105273027
【申請?zhí)枴緾N201410350976
【發(fā)明人】王慶榮, 王胡博, 朱雪焱, 袁哲東
【申請人】上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【公開日】2016年1月27日
【申請日】2014年7月22日