用于合成1-(2-((2,4-二甲基苯基）硫代）苯基）哌嗪的新方法
【專利說明】用于合成1-(2-((2,4-二甲基苯基）硫代）苯基）脈嗪的 新方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于合成處于研發(fā)中的用于治療抑郁癥和焦慮的實驗藥物1-(2-((2， 4-二甲基苯基）硫代）苯基）哌嗪（沃替西?。┑男碌暮陀欣姆椒ā?br>[0002] 發(fā)明背景
[0003] 沃替西汀在W02003/029232A1中被公開為實施例le并且被描述為按照與實施例1 類似的方式制備。用于制備實施例1的方法包括在聚苯乙烯支持物上制備1-(2-((2-(三 氟甲基）苯基）硫代）苯基）哌嗪，然后使用可見光照射解配合，并且通過制備型LC-MS和 離子交換色譜法純化。將沃替西汀的制備總收率描述為17%。
[0004] 用于制備沃替西汀的幾種可選的鈀催化方法描述在W02007/144005A1的實施例 17-25中。這些方法描述由2,4-二甲硫代苯酚和2-溴碘苯（或1，2-二溴苯）原料通過 1- (2-溴-苯基硫烷基）-2,4-二甲基-苯中間體制備沃替西汀。這些方法各自包括使用鈀 催化劑和膦配體。
[0005]沃替西汀的制備還由Bang-Andersen等人描述在J.Med.Chem. (2011)，第54卷， 3206-3221中。此處，在第一步中，4-(2-溴苯基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯中間體由Boc-哌嗪 和2-溴碘苯在鈀催化的偶合反應中制備。然后再在鈀催化劑和膦配體的存在下使4- (2-溴 苯基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯與2,4_二甲硫代苯酚反應，得到Boc-保護的沃替西汀。在最 終的步驟中，使用鹽酸使沃替西汀脫保護，得到鹽酸沃替西汀。
[0006] 上述方法各自存在缺陷。W02003/029232中所述的方法收率低且不適合于大規(guī)模 生產(chǎn)沃替西汀，而W0 2007/144005A1和Bang-Andersen等人中所述的方法需要使用昂貴 的原料、鈀催化劑和膦配體。此外，鈀的毒性眾所周知，Liu等人ToxicityofPalladium， ToxicologyLetters，4 (1979) 469-473和有關(guān)金屬催化劑殘留的說明的歐洲藥學管理指南 (EuropeanMedicinesAgency'sGuidelineontheSpecificationforResiduesof MetalCatalysts)設(shè)定了對于每日暴露于來源于藥物物質(zhì)內(nèi)鈀殘留的鈀所允許的明確限 制，WWW,ema.europa.eu〇因此，可以期望在沃替西汀的合成中避免使用鈀催化劑和隨后從 最終藥物產(chǎn)品中除去鈀殘留所需的純化步驟。
[0007]發(fā)明概沐
[0008] 本發(fā)明提供新的中間體化合物及其鹽及其在用于生產(chǎn)沃替西汀的新合成方法中 的用途。這種新方法在既不使用鈀催化劑和膦配體、又不使用昂貴的原料的情況下提供高 收率的沃替西汀。此外，提供結(jié)晶形式的新的中間體化合物，其能夠使得沃替西汀終產(chǎn)物的 加工性、制備和純度改善。
[0009]發(fā)明詳沐
[0010] 本發(fā)明的實施方案和實施例如下所述。
[0011] 實施方案1 :式（IV)的化合物或其鹽
[0012]
[0013] 在制備式（V)的化合物或其鹽中的用途，
[0014]
[0015] 實施方案2 :式（IVa)的化合物或其可選的鹽，
[0016]
[0017] 實施方案3 :用于制備式（IV)的化合物或其鹽的方法， [0018]
[0019] 該方法包括還原式（III)的化合物或其鹽，
[0020]
[0021] 實施方案4 :根據(jù)實施方案3的方法，其中所述還原劑是二氧化硫脲或連二亞硫酸 鈉。
[0022] 實施方案5 :根據(jù)實施方案3或?qū)嵤┓桨?的方法，其中所述反應在質(zhì)子或非質(zhì)子 溶劑的存在下進行。
[0023] 實施方案6 :根據(jù)實施方案5的方法，其中所述溶劑是選自C「C60的質(zhì)子溶劑。
[0024] 實施方案7 :根據(jù)實施方案6的方法，其中所述質(zhì)子溶劑是甲醇。
[0025] 實施方案8 :根據(jù)實施方案5的方法，其中所述溶劑是選自DMS0和DMF的非質(zhì)子 溶劑。
[0026] 實施方案9 :根據(jù)實施方案3-8任一項的方法，其中所述反應在25_150°C的溫度下 進行。
[0027] 實施方案10 :根據(jù)實施方案3-8任一項的方法，其中所述反應在55_65°C的溫度下 進行。
[0028] 實施方案11 :根據(jù)實施方案3的方法，其中所述還原劑是鐵或鋅。
[0029] 實施方案12 :根據(jù)實施方案11的方法，其中所述還原在適合的溶劑的存在下進 行。
[0030] 實施方案13 :根據(jù)實施方案12的方法，其中所述溶劑是CfC6醇。
[0031] 實施方案14 :根據(jù)實施方案11-13任一項的方法，其中所述反應在酸的存在下進 行。
[0032] 實施方案15 :根據(jù)實施方案14的方法，其中所述酸是乙酸、磷酸或鹽酸。
[0033] 實施方案16 :根據(jù)實施方案11-15任一項的方法，其中所述反應在0-100°C的溫度 下進行。
[0034] 實施方案17 :根據(jù)實施方案11-15任一項的方法，其中所述反應在20_30°C的溫度 下進行。
[0035] 實施方案18 :根據(jù)實施方案3-17任一項的方法，該方法包含使式（IV)的化合物 或其鹽與哌嗪環(huán)形成劑反應的另外的步驟，得到式（V)的化合物或其鹽，
[0036]
[0037] 實施方案19 :根據(jù)實施方案18的方法，其中所述哌嗪環(huán)形成劑選自雙（2-氯乙 基）胺或其鹽、二乙醇胺和嗎啉。
[0038] 實施方案20 :根據(jù)實施方案19的方法，其中所述哌嗪環(huán)形成劑是雙（2-氯乙基） 胺鹽酸鹽。
[0039] 實施方案21 :根據(jù)實施方案20的方法，其中所述反應在甲基二甘醇中在25_200°C 的溫度下進行。
[0040] 實施方案22 :根據(jù)實施方案20的方法，其中所述反應在120-140°C的溫度下進行。
[0041] 實施方案23 :根據(jù)實施方案18-22任一項的方法，該方法包含將式（V)的化合物 或其鹽轉(zhuǎn)化成其氫溴酸鹽的另外的步驟。
[0042] 實施方案24 :式（III)的化合物或其鹽，
[0043]
[0044] 在制備式（V)的化合物或其鹽中的用途，
[0045]
[0046] 實施方案25 :式（III)的化合物或其鹽，
[0047]
[0048] 實施方案26 :根據(jù)實施方案25的化合物，其為結(jié)晶形式。
[0049] 實施方案27 :用于制備式（III)的化合物或其鹽的方法，
[0050]
[0051] 該方法包含使式（I)的化合物或其鹽，
[0052]
[0053] 其中LG表示適合的離去基，
[0054] 與式（II)的化合物或其鹽在適合的堿的存在下反應，
[0055]
[0056] 其中R1表示氫或一價金屬離子。
[0057] 實施方案28 :根據(jù)實施方案27的方法，其中LG選自？、(：1、8廠(^和0^。
[0058] 實施方案29 :根據(jù)實施方案27的方法，其中LG選自F和C1。
[0059] 實施方案30 :根據(jù)實施方案27-29任一項的方法，其中R1表示氫。
[0060] 實施方案31 :根據(jù)實施方案27-30任一項的方法，其中所述堿是Na2C03SK2C03。
[0061] 實施方案32 :根據(jù)實施方案27-31任一項的方法，其中所述反應在質(zhì)子或非質(zhì)子 溶劑的存在下進行。
[0062] 實施方案33 :根據(jù)實施方案32的方法，其中所述溶劑是選自Q-Cjf的質(zhì)子溶劑。
[0063] 實施方案34 :根據(jù)實施方案33的方法，其中所述質(zhì)子溶劑是甲醇。
[0064] 實施方案35 :根據(jù)實施方案32的方法，其中所述溶劑是非質(zhì)子溶劑，其為DMS0或 DMF〇
[0065] 實施方案36 :根據(jù)實施方案27-35任一項的方法，其中所述反應在-30-100°C的溫 度下進行。
[0066] 實施方案37 :根據(jù)實施方案27-35任一項的方法，其中所述反應在20-30°C的溫度 下進行。
[0067] 實施方案38 :用于制備式（IV)的化合物或其鹽的方法，
[0068]
[0069] 該方法包含下列步驟：
[0070] ⑴使式⑴的化合物或其鹽，
[0071]
[0072] 其中LG表示適合的離去基，
[0073] 與式（II)的化合物或其鹽在適合的堿的存在下反應，
[0074]
[0075] 其中R1表示氫或一價金屬離子，
[0076] 得到式（III)的化合物或其鹽，
[0077]
[0078] (ii)還原式（III)的化合物或其鹽，得到式（IV)的化合物或其鹽。
[0079] 實施方案39 :根據(jù)實施方案38的方法，其中LG選自？、(：1、8廠(^和0^。
[0080] 實施方案40 :根據(jù)實施方案38的方法，其中LG選自F和C1。
[0081] 實施方案41 :根據(jù)實施方案38-40任一項的方法，其中R1表不氫。
[0082] 實施方案42 :根據(jù)實施方案38-41任一項的方法，其中所述堿是Na2C03SK2C03。
[0083] 實施方案43