一種由對(duì)孟二烯制備孟烷二乙酰胺的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種生產(chǎn)孟燒二乙酷胺的工藝方法，尤其是設(shè)及一種由對(duì)孟二締和乙 臘一步反應(yīng)法生產(chǎn)孟燒二乙酷胺的工藝方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 酷胺C - N鍵是生物體內(nèi)多膚和蛋白質(zhì)等生物活性分子的重要結(jié)構(gòu)基元，因此，許 多具有酷胺基團(tuán)的化合物都具有優(yōu)良的殺蟲、抑菌、除草、抗植物病毒W(wǎng)及抗腫瘤等活性， 被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域。此外，許多酷胺類化合物也是重要的有機(jī)合成中間體，常 被用于合成雜原子或雜環(huán)化合物，在化工、香料、染料W及輕紡等行業(yè)都有極為重要的應(yīng)用 價(jià)值。
[0003] 自上世紀(jì)60年代Schmeling等人首次發(fā)現(xiàn)酷胺類內(nèi)吸性殺菌劑W來，數(shù)十種具有 酷胺結(jié)構(gòu)的藥品相繼開發(fā)上市，然而，多數(shù)化合物在使用過程中會(huì)出現(xiàn)無法避免的毒性，造 成了各種各樣的環(huán)境和健康問題。W無毒或低毒的天然產(chǎn)物為原料，通過對(duì)其中的活性部 位進(jìn)行修飾制備相應(yīng)的酷胺類衍生物，可W增加相應(yīng)化合物的生物相容性，降低對(duì)環(huán)境和 人畜健康的危害，是現(xiàn)階段新藥開發(fā)的重點(diǎn)方向。
[0004] 松節(jié)油是國內(nèi)豐產(chǎn)的單祗類天然精油，從其出發(fā)能夠衍生合成多種結(jié)構(gòu)接近天然 產(chǎn)物的精細(xì)化學(xué)品。由于絕大部分松節(jié)油衍生物對(duì)人畜的毒性很低或幾乎沒有毒性，越來 越多的松節(jié)油衍生產(chǎn)品被用于農(nóng)藥增效劑、驅(qū)蟲或引誘活性劑、除草劑、抗菌殺菌劑等。作 為一類重要的松節(jié)油衍生化合物之一，近年來，祗酷胺類化合物的合成和應(yīng)用受到廣泛關(guān) 注，并在農(nóng)藥增效、除草、抑菌、抗腫瘤等方面得到廣泛應(yīng)用。 陽〇化]孟燒二乙酷胺是一種單環(huán)祗二酷胺類松節(jié)油衍生物，由于其特殊的理化和結(jié) 構(gòu)特性，孟燒二乙酷胺在醫(yī)藥、農(nóng)藥領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用前景。目前已有的研究中，制 備孟燒二胺主要有兩種途徑：（I)Koval' skaya(Zhurnal Organicheskoi Khimii, 1991， 27(4) :757-762)等在異松羨醇化tter反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)有少量孟燒二乙酷胺生成，由于僅為 該反應(yīng)含量較低的副產(chǎn)物之一，W該方法制備孟燒二乙酷胺效率較低，純化工藝繁瑣； (2)Koval，skaya(Khimiya Priro化yldi Soedinenii, 1989,5 :649-655)等 W 及鐘興等 (CN201110103300. 9 (2012)) W 1,8-孟燒二醇（即祗二醇）與乙臘為原料，分別在硫酸或其 醋酸混合液中進(jìn)行化tter反應(yīng)，得到了孟燒二乙酷胺，但原料1，8-孟燒二醇（即祗二醇） 的成本較高，不利于進(jìn)行規(guī)?；a(chǎn)和應(yīng)用。而且本篇文獻(xiàn)中明確指出，在此工藝條件下， 對(duì)孟二締類化合物（如巧樣締）同乙臘反應(yīng)不能生成孟燒二乙酷胺。若能W對(duì)孟二締為原 料，通過締控酷化實(shí)現(xiàn)孟燒二乙酷胺的制備，將會(huì)有效降低其生產(chǎn)成本，具有較高的工業(yè)應(yīng) 用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了解決現(xiàn)有的孟燒二乙酷胺制備技術(shù)存在的效率低、成本高、純化工藝繁瑣等 缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了一種由對(duì)孟二締制備孟燒二乙酷胺的方法，W廉價(jià)易得的對(duì)孟二締W 及低毒性的乙臘為原料進(jìn)行異構(gòu)酷化反應(yīng)，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝路線，降低了孟燒二乙酷胺及 其下游產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，減少了周圍環(huán)境的危害。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種由對(duì)孟二締制備孟燒二乙酷胺的方法，使用對(duì)孟二締 為原料，在強(qiáng)質(zhì)子酸的催化下同乙臘進(jìn)行異構(gòu)酷胺化反應(yīng)制備產(chǎn)物，充分反應(yīng)后用無機(jī)堿 水溶液中和反應(yīng)液，加入非水溶性有機(jī)溶劑萃取，收集靜置有機(jī)層析出產(chǎn)物，過濾、洗涂沉 淀得到孟燒二乙酷胺固體。
[0008] 所用的強(qiáng)質(zhì)子酸為硫酸、憐酸、對(duì)甲苯橫酸、=氣甲橫酸中的一種或任意幾種的水 溶液，加入量為對(duì)孟二締摩爾量的1. 0~3. 0倍。
[0009] 乙臘的加入量為對(duì)孟二締摩爾量的1. 5~4. 0倍。
[0010] 反應(yīng)在〇°C~100°C溫度下進(jìn)行。
[0011] 更優(yōu)選的反應(yīng)在40°C~80°C溫度下進(jìn)行。
[0012] 反應(yīng)時(shí)間為1~12h。 陽013] 中和所用無機(jī)堿水溶液為氨氧化鐘、氨氧化鋼、氨水中的一種或任意幾種的水溶 液。
[0014] 萃取所用的非水溶性有機(jī)溶劑為酸、醋、直鏈燒控或環(huán)燒控中的一種或任意幾種 的混合物。
[0015] 對(duì)孟二締是1，3-對(duì)孟二締、1，4巧)-對(duì)孟二締、1，4做-對(duì)孟二締、1，8-對(duì)孟二締 中的一種或兩種W上的混合物。
[0016] 萃取所用的非水溶性有機(jī)溶劑優(yōu)選為乙酸乙醋、石油酸、正己燒或環(huán)己燒中的任 一種。
[0017] 有益效果
[0018] 1.本發(fā)明所述工藝技術(shù)可W擬棄現(xiàn)有制備孟燒二乙酷胺工藝效率低、純化工藝繁 瑣等缺陷，適合多批次、大批量生產(chǎn)。
[0019] 2.本發(fā)明W廉價(jià)易得的對(duì)孟二締為原料，通過一步反應(yīng)制備孟燒二乙酷胺，大大 降低了孟燒二乙酷胺及其下游產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。
【附圖說明】
[0020] 圖 1 為孟燒二乙酷胺紅外光譜圖（cmi:3314,Vnh;2916,Vch;1642,VC=。）。
[0021] 圖2為孟燒二乙酷胺質(zhì)譜圖（m/z :255. 05, M+的。
[0022] 圖3為孟燒二乙酷胺氨核磁共振譜圖（5 :6. 90~7. 40, NH)。 具體實(shí)施方案
[0023] 一種合成孟燒二乙酷胺的工藝方法，使用對(duì)孟二締為原料，在強(qiáng)質(zhì)子酸的催化下 同乙臘進(jìn)行化tter酷胺化反應(yīng)制備產(chǎn)物，充分反應(yīng)后用無機(jī)堿水溶液中和反應(yīng)液至中性， 加入非水溶性有機(jī)溶劑萃取，收集靜置有機(jī)層析出產(chǎn)物，過濾、洗涂沉淀得到孟燒二乙酷胺 固體。反應(yīng)式如下：
[0024]
[00巧]具體包括W下步驟： 陽0%] 第一步：異構(gòu)酷胺化反應(yīng)：將17. Ig(約0. 126mol)對(duì)孟二締中的一種與乙臘加入 250mL反應(yīng)器中，機(jī)械攬拌至溶液混合均勻，冰水浴條件下緩慢滴入強(qiáng)質(zhì)子酸水溶液，滴加 完畢后緩慢升溫至一定溫度，保溫反應(yīng)比~12h。其中強(qiáng)質(zhì)子酸溶液由硫酸、憐酸、對(duì)甲苯 橫酸、=氣甲橫酸的一種或者二種及W上的水溶物，質(zhì)量濃度范圍為20%~80%，加入量 為對(duì)孟二締摩爾量的1. 0~3. 0倍，乙臘的加入量為對(duì)孟二締摩爾量的1. 5~4. 0倍，反應(yīng) 可W在(TC~100°C溫度下進(jìn)行，優(yōu)選40°C~80°C為最佳反應(yīng)溫度范圍。
[0027] 對(duì)孟二締是1,3-對(duì)孟二締（a-松油締）、1，4(5)-對(duì)孟二締（丫-松油締）、 1,4(8)-對(duì)孟二締（異松油締）、1,8-對(duì)孟二締（巧樣締）之中的一種或兩種W上的混合物 (雙戊締或祗品油締）。
[0028] 第二步：異構(gòu)酷胺化反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用無機(jī)強(qiáng)堿中和至中性，加入非水溶性 有機(jī)溶劑萃取，收集靜置有機(jī)層，取1 %收集液，加入0. 〇536g糞，W乙醇充分溶解后通過 GC檢測(cè)孟燒二乙酷胺含量，其它濾液靜置析出固體產(chǎn)物，過濾、洗涂沉淀得孟燒二乙酷胺固 體。其中中和反應(yīng)時(shí)所用無機(jī)強(qiáng)堿水溶液為氨氧化鐘、氨氧化鋼水溶液、氨水的一種或任意 幾種的混合物。萃取所用的非水溶性有機(jī)溶劑為酸、醋、直鏈燒控或環(huán)燒控的一種或任意幾 種的混合物。更優(yōu)選為乙酸乙醋、石油酸、正己燒或環(huán)己燒的任一種。
[0029] 原料對(duì)孟二締、反應(yīng)液、粗產(chǎn)品、終產(chǎn)品等均使用毛細(xì)管氣相色譜法進(jìn)行反應(yīng)跟蹤 和分析檢驗(yàn)，內(nèi)標(biāo)物：糞。
[0030] 本發(fā)明中使用的GC分析的儀器及條件：島津2014AF型氣相色譜儀。RTX - 5石英 毛細(xì)管氣相色譜柱（巫0. 25mm X 30m X 0. 25 y m)，程序升溫70 °C - 130 °C - 270 °C，兩段升溫 速率分別為：3°C /min和10°C /min,進(jìn)樣器溫度260°C，F(xiàn)ID檢測(cè)器溫度260°C，載氣為成。 陽0川實(shí)施例1 陽0巧 將17. Ig雙戊締（對(duì)孟二締GC含量93. 5%，0. 126m〇U與12. 4g乙臘（0. 303m〇U 加入250mL反應(yīng)器中，機(jī)械攬拌至溶液混合均勻，冰水浴條件下緩慢滴入45. 3g 60%的 H2SO4水溶液（含H 2SO4O. 277mol)，滴加完畢后緩慢升溫至55°C，保溫反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束后， 將反應(yīng)液用氨氧化鋼水溶液中和至中性，加入乙酸乙醋萃取，收集有機(jī)層，取1 %收集液加 入0. 0536g糞，W乙醇充分溶解后通過GC檢測(cè)孟燒二乙酷胺產(chǎn)率41. 3%，其它濾液靜置析 出固體產(chǎn)物，過濾、洗涂沉淀得1，8-孟燒二乙酷胺。 陽〇3引 實(shí)施例2
[0034]將 17. Ig 雙戊締（對(duì)孟二締 GC 含量 93. 5%，0. 126mol)與 15. 5g 乙臘（0. 378mol) 加入250mL反應(yīng)器中，機(jī)械攬拌至溶液混合均勻，冰水浴條件下緩慢滴入45. 3g 60%的 H2SO4水溶液（含H 2SO4O. 277mol)，滴加完畢后緩慢升溫至55°C，保溫反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束后， 將反應(yīng)液用氨氧化鋼水溶液中和至中性，加入乙酸乙醋萃取，收集有機(jī)層，取1%收集液加 入0. 0536g糞，W乙醇充分溶解后通過GC檢測(cè)孟燒二乙酷胺產(chǎn)率27. 9%，其它濾液靜置析 出固體產(chǎn)物，過濾、洗涂沉淀得1，8-孟燒二乙酷胺。 陽0對(duì)實(shí)施例3
[0036] 將 17. Ig 雙戊締（對(duì)孟二締 GC 含量 93. 5%，0. 126mol)與 7. Sg 乙臘（0. 189mol) 加入250mL反應(yīng)器中，機(jī)械攬拌至溶液混合均勻，冰水浴條件下緩慢滴入45. 3g 60%的 H2SO4水溶液（含H 2SO4O. 277mol)，滴加完畢后緩慢升溫至55°C，保溫反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束后， 將反應(yīng)液用氨氧化鋼水溶液中和至中性，加入乙酸乙醋萃取，收集有機(jī)層，取1 %收集液加 入0. 0536g糞，W乙醇充分溶解后通過GC檢測(cè)孟燒二乙酷胺產(chǎn)率28. 5%，其它濾液靜置析 出固體產(chǎn)物，過濾、洗涂沉淀得1，8-孟燒二乙酷胺。
[0037] 實(shí)施例4
[0038] 將 17. Ig 雙戊締（對(duì)孟二締 GC 含量 93. 5%，0. 126mol)與 12. 4g 乙臘（0. 303mol) 加入250mL反應(yīng)器中，機(jī)械攬拌至溶液混合均勻，冰水浴條件下緩慢滴入135. 7g 20%的 H2SO4水溶液（含H 2SO4O. 277mol)，滴加完畢后緩慢升溫至55°C，保溫反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束后， 將反應(yīng)液用氨氧化鋼水溶液中和至中性，加入乙酸乙醋萃取，收集有機(jī)層，取1%收集液加 入0. 0536g糞，W乙醇充分溶解后通過GC檢測(cè)孟燒二乙酷胺產(chǎn)率6. 6%，其它濾液靜置析出 固體產(chǎn)物，過濾、洗涂沉淀得1，8-孟燒二乙酷胺。
[0039]實(shí)施例5 柳4〇]將 17. Ig 雙戊締（對(duì)孟二締 GC 含量 93. 5%，0. 126m〇U 與 12. 4g 乙臘（0. 303m〇U 加入250mL反應(yīng)器中，機(jī)械攬拌至溶液混合均勻，冰水浴條件下緩慢滴入33. 9g 80%的 H2SO4水溶液（含H 2SO4O. 277mol)，滴加完畢后緩慢升溫至55°C，保溫反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束后， 將反應(yīng)液用氨氧化鋼水溶液中和至中性，加入乙酸乙醋萃取，收集有機(jī)層，取1 %收集液加 入0. 0536g糞，W乙醇充分溶解后通過GC檢測(cè)孟燒二乙酷胺產(chǎn)率16. 7%，其它濾液靜置析 出固體產(chǎn)物，過濾、洗涂沉淀得1，8-孟燒二乙酷胺。 柳41] 實(shí)施例6 陽0創(chuàng)將17. Ig雙戊締（對(duì)孟二締GC含量93. 5%，0. 126mol)與12. 4g乙臘（0. 303mol) 加入250mL反應(yīng)器中，機(jī)械攬拌至溶液混合均勻，冰水浴條件下緩慢滴入20. 6